Лекарство от токсикоза при беременности на ранних: Лекарства от токсикоза на ранних сроках беременности

Содержание

По результатам нового исследования стероиды повышают выживаемость недоношенных детей в условиях нехватки ресурсов

По результатам новых клинических испытаний, опубликованным сегодня в “New England Journal of Medicine”, дексаметазон – глюкокортикоид, используемый для лечения многих состояний, включая ревматические проблемы и тяжелые формы COVID-19, – может повысить выживаемость недоношенных новорожденных при его предоставлении беременным женщинам, подверженным риску преждевременных родов, в условиях нехватки ресурсов.

Проведенные ВОЗ испытания ACTION-I позволяют разрешить сохраняющиеся противоречия в отношении эффективности стероидов, принимаемых в дородовой период, для повышения выживаемости недоношенных новорожденных в странах с низким уровнем дохода. Дексаметазон и аналогичные лекарственные препараты уже давно доказали свою эффективность в спасении жизни недоношенных детей в странах с высоким уровнем дохода, где обеспечен более широкий доступ к высококачественным услугам по уходу за новорожденными. Это первые клинические испытания, доказавшие, что применение этих препаратов в странах с низким уровнем дохода также эффективно.

Воздействие этих препаратов значительно – на каждые 25 беременных женщин, прошедших лечение дексаметазоном, приходится один спасенный недоношенный новорожденный.  При предоставлении дексаметазона женщинам, подверженным риску преждевременных родов, он проникает через плаценту и ускоряет развитие легких плода, что снижает вероятность возникновения у недоношенных детей респираторных проблем при рождении.

«На сегодняшний день дексаметазон является проверенным лекарством для спасения детей, родившихся слишком рано, в странах с низким уровнем дохода, – отметил доктор Олуфеми Оладапо, руководитель отдела охраны материнского и перинатального здоровья, ВОЗ и HRP, и один из координаторов исследования. – Но он эффективен только в том случае, если его предоставляют провайдеры медицинских услуг, которые могут принимать своевременные и точные решения и обеспечивать минимальный пакет высококачественных услуг по уходу как для беременных женщин, так и для их детей».

В глобальных масштабах недоношенность является основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет. По оценкам, ежегодно 15 миллионов детей рождаются слишком рано и 1 миллион детей умирают от осложнений, связанных с их ранним рождением. В странах с низким уровнем дохода половина детей, родившихся при сроке беременности 32 недели и менее, умирают из-за отсутствия практически осуществимого и эффективного с точки зрения затрат ухода.

В исследовании отмечается, что провайдеры медицинских услуг должны иметь средства для того, чтобы отобрать женщин, на которых этот препарат с наибольшей вероятностью окажет благоприятное воздействие, и для того, чтобы правильно определить время для начала лечения. В идеале его следует начинать за 48 часов до родов – этого времени будет достаточно для завершения инъекций стероидов в целях достижения максимального эффекта. Стероиды с большей вероятностью принесут пользу женщинам со сроком беременности от 26 до 34 недель, поэтому провайдеры медицинских услуг должны также иметь доступ к УЗИ для точного определения срока беременности. Кроме того, дети должны получать достаточно качественный уход при рождении.

«При наличии в странах с низким уровнем дохода минимального пакета услуг по уходу за новорожденными, включая лечение инфекций, поддержку в питании, тепловую защиту и доступ к СИПАП-аппаратам для поддержки дыхания, предоставление в дородовой период стероидов, таких как дексаметазон, может помочь спасению жизни недоношенных детей», – отметил д-р Раджив Бал, руководитель отдела охраны здоровья новорожденных, ВОЗ, и один из координаторов исследования. 

В этом рандомизированном исследовании, проводимом с декабря 2017 г. по ноябрь 2019 г., приняли участие 2852 женщины и их 3070 детей из 29 больниц вторичного и третичного уровней в Бангладеш, Индии, Кении, Нигерии и Пакистане. Помимо существенно сниженного риска неонатальной смертности и мертворождений, в ходе исследования было также установлено, что при предоставлении беременным женщинам дексаметазона в странах с низким уровнем дохода не наблюдалось роста числа возможных бактериальных инфекций матерей.   


Примечание для редакторов

ВОЗ включила дексаметазон в свой Перечень основных лекарственных средств. Кроме того, недавно этот препарат продемонстрировал свою эффективность в облегчении симптомов, вызванных тяжелыми формами COVID-19. Поэтому крайне важно, чтобы страны, системы здравоохранения и фармацевтические компании во всем мире обеспечивали качество, а также эффективные цепочки поставок и ценообразование, с тем чтобы предотвратить накопление или истощение запасов этого препарата, применяемого в разных целях, в том числе для спасения жизни недоношенных новорожденных.  

 


Токсикоз во время беременности и как с ним бороться как бороться с токсикозом при беременности на ранних сроках

Можно сказать, что поначалу ваше тело воспри­нимает внутри себя зачатки новой жизни как инородное тело и пытается защититься от него. Ему просто  нужно какое-то время, чтобы приспособиться к беременности. Вот отсюда и неприятные реакции. Итак, токсикоз во время беременности и как с ним бороться – тема обсуждения на сегодня, волнующая многих будущих мам.

На сегодняшний день токсикоз обозна­чили более грозным термином „гестоз”. Все гестозы делятся на ранние (до 12 не­дели беременности) и поздние (после 20, чаще после 30 недели). Такое „воз­растное” разделение не случайно, ведь поздний гестоз, в отличие от раннего, до­вольно опасен. Но обо всем поподробнее.

Ранний токсикоз

Вы чувствуете по утрам, что не можете подняться с постели, а встав, стремглав несетесь в уборную, гонимые сильным приступом тошноты? Знакомая карти­на для большинства будущих мамочек на втором – третьем месяцах беременно­сти — ранний гестоз. Причем, в первые недели после зачатия гормональный фон женщины не меняется, поэтому она не ощущает ни малейшего дискомфорта. Эндокринной перестройке свойственно начинаться в последующие 8 недель, отчего и возни­кают тошнота и рвота в утренние часы. С чем это связано? Причина неприят­ных расстройств заключается в том, что на ранних сроках в женском организме ускоряется обмен веществ, поэтому к крови в избытке накапливаются проду­кты обмена – и организм словно очи­щается, провоцируя у будущей мамы утренние приступы. При этом данная тошнота не сигнализирует о проблеме с пищеварительной системой, а всего лишь отражает неспособность организма быстро приспособиться к но­вым условиям. Однако как распознать ранний гестоз и отличить его от несва­рения желудка или отравления? По ря­ду характерных признаков:

– подташнивание может быть доста­точна легким и беспокоить только по утрам, в других же случаях тошнота мо­жет преследовать будущую мамочку в течение всего дня;

– во время рвоты выделяются не остат­ки непереваренной пищи, а жидкость в виде излишков слюны;

– гестозная рвота отнюдь не облегчает состояние, в отличие от рвоты, напри­мер, при отравлении.

Ранние токсикозы, как правило, прояв­ляются обильным слюнотечением (до 2 л в сутки) или пожелтением кожи (желтухой) от переизбытка белка биллирубина в крови. К счастью, макси­мальная продолжительность раннего гестоза — до 12 недели. Его пик прихо­дится на 7-9 недель, затем организм приспосабливается к новому состоя­нию – и проблема исчезает сама собой.

Как пережить токсикоз?

1. Утром прямо в постели съешьте что-нибудь, например, кусочек сухарика, пре­сного печенья, корочку черного подсу­шенного хлеба и выпейте глоток воды.

2. Если вы намереваетесь остаться ло­ма, принимайте пищу лежа.

3. Старайтесь есть легкие про­дукты максимально часто. Кушайте понемногу, но ни в чем себе не отка­зывайте, за исключением жирного, из­лишне соленого или острого!

4. Не ешьте очень холодную или горя­чую пищу. Слегка охлажденные или подогретые блюда — то, что вам нужно.

5. На работе и на прогулке лучше всегда иметь при себе негазированную минеральную воду, несколько фруктов и лимон. Если наступит приступ тошно­ты – они будут весьма кстати.

6. При сильном слюнотечении поло­щите рот водой с соком лимона, ми­неральной щелочной водой, отварами ромашки, шалфея.

7. Достаточно эффективными лекар­ственными средствами от токсико­за являются Хофитол и сорбенты, на­пример, Полисорб. Они оба связывают токсины, улучшают работу печени и почек по обезвреживанию и выведению лишних веществ. Однако прежде чем принимать лекарственные средства, обязательно проконсультируйтесь со своим врачом.

8. Регулярно (1-2 рала в неделю, а можно и чаще) очищайте организм, не давая скопиться конечным продуктам обмена веществ. Для этого нужно залить 1 стол, ложку плодов шиповника 2 стаканами кипятка, нагре­ть 20 минут на паровой бане в эмалированной ка­стрюле, затем настоять час в термосе. Пить по полстакана теп­лого настоя, добавив чайную ложку меда 2-3 раза в день после еды.

9. Вдыхайте ароматы, снимающие тошноту, — жасмин, мята, мелисса, базилик, анис, лимон, розмарин, фен­хель, нероли. Первый аромосеанс – 20 минут, ежедневно увеличивайте длитель­ность на 15 минут, доведя до 2-3 часов.

Не забывайте о прогулках, же­лательно пеших. Но возможно­сти избегайте дальних поездок на об­щественном транспорте и за рулем. В автобусе, маршрутном такси или лег­ковом автомобиле путешествуйте только на переднем сидении, глядя на дорогу через лобовое стекло. Не нужно огля­дываться назад и смотреть в боко­вые окна. За полчаса до поездки нужно рассосать во рту 3-5 крупинок гомео­патического препарата „Авиа-море”, защищающего от укачивания.

Внимание! Если будущая ма­ма в первые три месяца беременности похудела больше чем на 5 кг, либо же если рвота у нее бывает чаще 20 раз в сутки, она непременно должна обратиться к своему врачу в женской консультации. Такой острый токсикоз во время беременности может угрожать здоровью и жизни крохи.

Тревоги на финише

Казалось бы, о токсикозе в начале бере­менности остались только воспомина­ния, а туг, когда до родов — всего два-три месяца приходится столкнуться с „по­вторением пройденного”… Поздние гестозы, в отличие от ранних, достаточно серьезные состояния. Затянувшийся то­ксикоз свидетельствует о нарушении ра­боты почек и других внутренних орга­нов, что подвергает опасности жизнь бу­дущей мамы и крохи. С чем это связано? Чаще всего с нару­шениями в сосудистой системе женско­го организма, при которых кровенос­ные сосуды становятся более проницае­мыми, отчего органы женщины и плода снабжается кровью значительно хуже. Из-за нехватки кислорода и питатель­ных веществ, которые транспортируют­ся кровью по сосудам, кроха может от­ставать в развитии, а плацента преждевременно стареть и, в результате это грозит преждевременными ролами. В связи с достаточно серьезными послед­ствиями позднего гестоза, его старают­ся обнаружить на самом раннем этапе развития и в срочном порядке миними­зировать. Таким образом, для успеш­ной победы над ним его следует вовре­мя и правильно распознать.

Во избежа­ние риска регулярно посещайте жен­скую консультацию и вовремя сдавайте все положенные анализы. Будущая ма­мочка раз в месяц должна проходить очередные анализы крови и мочи, посе­тить доктора, который измерит ей дав­ление, взвесит, проведет осмотр кож­ных покровов. Все эти манипуляции имеют под собой одну простую цель — отследить первые признаки гестоза, а именно три его симптома: отеки, повы­шение давления и белок в моче. Отеки бывают явными и скрытыми. Яв­ные обнаружить очень просто — надав­ливаете на голень, отпускаете па­лец и видите в месте нажатия побелев­шую ямку. Намного чаще отеки бывают скрытыми — именно для обнаружения „скрытой опасности” при каждом посе­щении в женской консультации вы взвешиваетесь.

Прибавка массы вашего тела более чем на 350 г в неделю свиде­тельствует о накоплении в организме воды, то есть о возможной угрозе гестоза. Перед тем, как с ним бороться, нужно четко уловить начало гестоза. Это можно сделать самостоятельно с помощью „кольцевого” теста. Если кольцо, на­детое на палец вечером, утром снять невозможно, — вам пора к врачу. Ин­формативен и „носочный” тест — следы от резинки носков на ногах не являются нормой, а также и „ботиночный” — если ваша нога утром не вмещается в обувь. Артериальное давление при посеще­нии консультации врач должен изме­рять на обеих руках пациентки. Разни­ца между цифрами на правой и левой руках более чем в 10 единиц, а также да­вление выше 140/90 свидетельствуют о проблемах с сосудами — их возможном спазме — что может потребовать курса лечения. В зависимости от состояния будущей мамы врач либо назначает ей курс домашнего лечения, либо реко­мендует пройти терапию в больничном стационаре.

Белок в моче также может свидетельст­вовать о сбое в работе сосудов: если че­рез стенку сосуда смог просочиться бе­лок, то проницаемость их излишне по­вышена. При обнаружении белка в моче свыше 0,033 г/л показано лечение. В связи с этим важно помнить, что попадание выделений в мочу может привести к ошибочной диагностике, поэтому ма­мочкам во время забора мочи для анали­за стоит закрывать влагалище ваткой.

Скорая помощь себе

Будьте внимательны к себе, доверяйте своим ощущениям и интуиции и помо­гайте своему организму, а именно:

ведите дневник приема и выделения жидкости. Если вы употребили, к при­меру, литр жидкости, а выделили всего лишь 200 мл, насторожитесь;

ограничьте употребление соли, ост­рых блюд и приправ;

введите в рацион полноценный белок (мясо, морскую рыбу, творог) в доста­точном количестве, а фрукты и овощи — в изобилии;

старайтесь проводить меньше време­ни на ногах, в идеале — по возможности устройте себе полупостельный режим;

лежа старайтесь класть ноги на воз­вышенность;

при необходимости принимайте пре­параты, назначенные врачом (напри­мер, средства для укрепления сосуди­стых стенок — аскорутин, витамин С, а также мочегонные).

Ложимся на сохранение

Если все же гестоз обнаружен в угрожа­ющей стадии, будущей маме, скорее все­го, предстоит госпитализация в роддом. Такой шаг предпринимается для того, чтобы врачи имели возможность посто­янно контролировать состояние мамы и малыша с помощью УЗИ и кардиотокографии, а также провести курс лечения медикаментами, которые оказывают комплексное воздействие:

– успокаивают и оберегают нервную систему мамы, что предупреждает не­хватку в организме кислорода;

– укрепляют и питают сосуды мамы и ребенка;

– улучшают  маточно-плацентарное кровообращение;

– уменьшают свертываемость крови.

Подытожив все вышесказанное, ска­жем: помните, что ваше бережное отно­шение к своей беременности, положи­тельный настрой, ваша любовь к малы­шу способны наилучшим образом отвести угрозу от себя и долгожданного крохи. Не нужно бояться токсикоза во время беременности –  как с ним бороться вы теперь знаете. Нужно просто быть внимательной к себе и вовремя принимать меры, если это действительно необходимо. Будьте здоровы!

Лечение зубов во время беременности на ранних сроках в 1, 2, 3 триместре

Беременность – прекрасный период в жизни женщины, но в это же время он сопряжен с колоссальной перестройкой всего организма. Гормональные изменения, снижение иммунитета, увеличение потребности в кальции и других минеральных веществах ведут к возникновению некоторых стоматологических проблем.

Идеально, если женщина готовилась к беременности заранее: посетила стоматолога, провела терапию воспалительных  заболеваний полости рта. В этом случае ей будет необходимо посещать стоматолога для профилактического осмотра, чтобы провести гигиеническую чистку и своевременно обнаружить любые изменения в состоянии ротовой полости. Так как развитие заболеваний (кариеса, гингивита) у беременных происходит быстрее и из поверхностного кариеса за 2-3 недели может образоваться срединный.

Какие заболевания чаще встречаются у беременных?

  • Повышенная чувствительность зубов;
  • Кариес;
  • Гингивит;
  • Воспаления пародонта.

Особенности лечения зубов во время беременности

Лучший период для проведения лечения зубов у беременных – второй триместр (с 14 по 26 неделю). В этот период уже полностью сформирована плацента, произошла закладка всех жизненно важных систем и органов. Поэтому во время лечения при необходимости можно сделать прицельный снимок, провести анестезию безопасными разрешенными препаратами. В нашей клинике мы применяем Ультракаин и Убистезин, состав этих препаратов рассчитан на воздействие в определенной зоне, но при этом безопасен для плаценты и малыша при попадании в кровеносное русло.

Поэтому если женщина испытывает зубную боль во 2 триместре, откладывать лечение при беременности не нужно. Развитие стоматологических заболеваний, изнурительная зубная боль могут нанести гораздо больший вред малышу и психологическому состоянию будущей мамы.

Лечение зубов при беременности на ранних сроках (до 14 недель)

1 триместр – период, когда происходит активное формирование органов малыша, закладка всех систем организма. Плацента на ранних сроках сформирована не полностью, из-за чего любое воздействие может привести к негативным последствиям в развитии эмбриона.

В этот период многих женщин беспокоит токсикоз, что затрудняет посещение стоматологии и проведение лечебных мероприятий. К тому же проводить анестезию, рентген и применять медикаменты не рекомендуется. Поэтому терапию проводят в случае острых воспалительных заболеваний, сопровождаемых сильной зубной болью. Также возможно провести терапию начального кариеса.

Лечение зубов при беременности, начиная с 27 недели, в 3 триместре

Во время третьего триместра психологическое состояние будущей мамы нестабильное, поэтому лишний дискомфорт лучше исключить, чтобы не спровоцировать преждевременные роды.

Малыш уже полностью сформирован, поэтому беременной сложнее проводить долгое время в стоматологическом кресле неподвижно (сдавливается нижняя полая вена). Если возникла зубная боль при беременности на поздних сроках или другое острое воспаление, лечение проводят в положении полусидя или на боку.

В стоматологии Дента-АРС мы проводим профилактические осмотры, гигиеническую чистку и все виды лечения зубов по цене, доступной среди сторонних клиник Москвы. Особое внимание стоматологи уделяют психологическому комфорту беременной, поэтому каждой пациентке осуществляют индивидуальный подход. Чтобы исключить болевые ощущения и дискомфорт во время лечения, применяют современные обезболивающие средства.

Записаться на прием в удобное для вас время можно на этом сайте, здесь же указана предварительная стоимость услуг.

Бендектин – обзор | ScienceDirect Topics

Hyperemesis Gravidarum

HG — тяжелая патологическая форма NVP, характеризующаяся потерей веса до беременности более чем на 5% и необъяснимой кетонурией . ГГ встречается гораздо реже, чем невирапин, и встречается только примерно в 0,5% беременностей. Как и NVP, HG обычно начинается на ранних сроках беременности; сильная рвота, которая начинается после первого триместра, маловероятна из-за HG, и в таких случаях следует рассмотреть возможность проведения дополнительных обследований, включая сывороточные функциональные пробы печени, уровни липазы и визуализирующие исследования.

Помимо сильной тошноты и рвоты, симптомы ГГ могут включать ксеростомию, слюнотечение или слюнотечение и дисгевзию. Физикальные данные, отражающие гиповолемию, включают сухость слизистых оболочек, плохой тургор кожи и ортостатическую гипотензию или гипотензию. Электролитные нарушения сыворотки включают гипонатриемию, гипокальциемию и гипокалиемию. У больных может наблюдаться преренальная азотемия, а хроническая рвота желудочным содержимым может вызывать гипохлоремический метаболический алкалоз. Повышенный гематокрит отражает гемоконцентрацию вследствие гиповолемии.У пациентов с тяжелой рвотой могут развиться аномальные печеночные пробы, особенно повышение активности аминотрансфераз в сыворотке. У пациентов может наблюдаться легкий биохимический гипертиреоз, который проявляется низким уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) в результате повышенного уровня ХГЧ в сыворотке крови, а неадекватное питание может привести к дефициту витаминов или микроэлементов.

Пациентам с более тяжелым течением НВП может помочь лекарственная терапия. Бендектин, который содержит витамин В6 и доксиламин, антигистаминный препарат, когда-то широко назначался для лечения невирапином, но был отозван в 1983 году из-за недоказанных обвинений в тератогенности. 35 Последующий мета-анализ не сообщил об увеличении частоты врожденных дефектов после внутриутробного воздействия бендектина. 36 Форма с отсроченным высвобождением доксиламин-пиридоксин (Диклегис в США или Диклектин в Канаде) в настоящее время одобрена для лечения невирапина, и в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что она более эффективна, чем плацебо в лечения НВП. 35 Однако важно отметить, что исследований по сравнению его эффективности с комбинацией доксиламина и пиридоксина, принимаемых одновременно в виде отдельных таблеток, не проводилось, и стоимость этого варианта, вероятно, будет значительно меньше, чем комбинированная отсроченная- форма выпуска.

Если первоначальный подход с доксиламином и пиридоксином неэффективен, можно рассмотреть альтернативный антигистаминный препарат или добавить антагонист допамина. Антагонисты дофамина , такие как прометазин, прохлорперазин и метоклопрамид-, как полагают, действуют как за счет увеличения перистальтики желудка, так и за счет центрального подавления рвотных сигналов, и они успешно используются. Данные о плодах обнадеживают, без повышения частоты самопроизвольных абортов или пороков развития.Побочные эффекты у матери возникают редко, но могут включать дистонические реакции или позднюю дискинезию, которые могут быть необратимыми даже после прекращения приема препарата. 37

Поддерживающие препараты при раке во время беременности | BMC Беременность и роды

Беременность, осложненная раком, считается редким явлением, однако, в основном из-за современного образа жизни, она становится все более частой, а задача ведения таких случаев становится все более сложной[1,2,3,4] . Злокачественные новообразования, поражающие беременных женщин, не отличаются от злокачественных новообразований, поражающих небеременных женщин того же возраста, и представляют собой в порядке убывания заболеваемости меланому, рак молочной железы, рак шейки матки, лимфомы и лейкемии [4].Однако, к сожалению, получить надежный эпидемиологический профиль этой ситуации непросто, поскольку акушерские и онкологические регистры не являются едиными на международном уровне, а данные о выкидышах и добровольных или терапевтических абортах часто отсутствуют [2]. Еще одно ограничение заключается в том, что результаты разных исследований трудно интерпретировать и сравнивать, поскольку результаты могут относиться либо к беременности, либо к живорождению [2]. Тем не менее считается, что рак во время беременности возникает один раз на 1000 беременностей ежегодно [4].

Независимо от эпидемиологических показателей, единственное, что беспокоит беременную пациентку, — это лечение и его возможные последствия. Такие терапевтические проблемы требуют междисциплинарного подхода для разработки наиболее подходящей стратегии. В этом духе цель этого обзора состоит в том, чтобы пересмотреть варианты поддерживающего лечения и исследовать отдельные агенты на предмет их эффективности в смягчении побочных эффектов химиотерапии, подчеркивая при этом любые связанные с ними риски для матери или плода.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) является незаменимым оружием в терапевтическом арсенале против рака, однако возникают некоторые опасения относительно его безопасности во время беременности. Большая часть критики связана с тем фактом, что GCSF может проникать через плаценту и что на животных моделях наблюдались такие осложнения, как выкидыш, низкая масса тела при рождении (LBW) и различные проблемы развития [5, 6]. На основании последнего Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) классифицировало GCSF как «категорию C при беременности» [6].Тем не менее, ряд исследований, в основном извлекающих данные из Международного регистра тяжелой хронической нейтропении (SCNIR), предоставляют обнадеживающие доказательства применения GCSF во время беременности. Зейлдер и др. указывалось, что 16 беременных с хронической нейтропенией различной этиологии получали ГКСФ длительно и в одном случае на протяжении всей беременности [7]. В другом связанном исследовании сравнивали беременных женщин с хронической нейтропенией, которые получали GCSF во время беременности, с теми, кто этого не делал [8].Существенных различий в частоте самопроизвольных абортов и преждевременных родов не было, тогда как нежелательные явления у новорожденных были сходными в обеих группах [8]. Аналогичные выводы были сделаны в исследованиях беременных женщин с раком молочной железы или лимфомой и другими злокачественными новообразованиями [9,10,11]. В попытке подтвердить полезную роль GCSF для лечения необъяснимого привычного невынашивания беременности, предложенного в предыдущем исследовании, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 150 женщин с необъяснимым невынашиванием беременности в анамнезе.Хотя не было отмечено значительного увеличения клинической беременности или живорождений при использовании GCSF в первом триместре беременности, различия в отношении выкидышей, живорождений, нежелательных явлений, мертворождений, LBW, изменений клинико-лабораторных показателей после воздействия препарата, основных врожденные аномалии и преждевременные роды существенно не отличались между группой, получавшей GCSF, и группой, получавшей плацебо [12, 13].

Принимая во внимание все эти данные, GCSF постепенно рассматривается как безопасный терапевтический вариант во время беременности, но нет рекомендаций или, по крайней мере, «общего эмпирического правила» относительно того, когда его следует назначать.Поскольку миелосупрессивная химиотерапия может привести к глубокой и иногда длительной нейтропении, которая может привести к госпитализации для лечения приступа лихорадки или потенциально опасной для жизни инфекции, использование GCSF и подобных препаратов играет основную роль в первичной и вторичной профилактике. настройка [14]. Тяжесть нейтропении, специфический режим химиотерапии и их интенсивность являются признанными факторами риска фебрильной нейтропении (ФН). Таким образом, режимы можно разделить на режимы с высоким, средним и низким риском ФН.Кроме того, при оценке вероятности ФН следует учитывать и другие факторы пациента, такие как возраст, общий статус, сопутствующие заболевания и тяжесть заболевания. Если вероятность оказывается высокой (> 20%), то европейские и американские руководства в равной степени предлагают профилактическое использование GCSF во время всех циклов химиотерапии, чтобы уменьшить потребность в госпитализации для лечения антибиотиками. У пациентов с низким риском (< 10%) также может развиться ФН после курса химиотерапии, и вполне возможно, что подобный эпизод произойдет в будущем цикле.Следовательно, GCSF можно назначать в качестве вторичной профилактической меры для снижения вероятности рецидива [14]. Этот набор руководств и рекомендаций достаточно точен, но, возможно, было бы неразумно обобщать их, чтобы включить беременных. Можно утверждать, что врачи должны быть более снисходительны при назначении GCSF этим пациентам из-за особого списка патогенов, поражающих эту группу, и потенциально разрушительных последствий послеродовой инфекции [11].Следовательно, необходимы дополнительные исследования, чтобы разработать достаточную превентивную стратегию.

Агенты, стимулирующие эритропоэз

Анемия – обычное явление у онкологических больных, которое может быть связано с самим заболеванием или связано с токсичностью лекарств. Независимо от ее происхождения лечение часто является обязательным, особенно во время беременности, поскольку оно может привести к серьезным осложнениям, таким как выкидыш или мертворождение, преждевременные роды, аномалии развития плаценты и задержка роста плода (ЗРП), преждевременное излитие плодных оболочек и повышенная восприимчивость к инфекциям. 15].Имеются также данные о том, что гестационная анемия связана с врожденными дефектами и более низким когнитивным и моторным развитием у годовалых детей [15].

Анемию во время беременности обычно лечат комбинацией препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина B-12. В тяжелых случаях железодефицитной анемии и только тогда, когда они возникают во 2-м или 3-м триместре, можно использовать внутривенные растворы железа, такие как карбоксимальтоза железа. Однако врачам следует проявлять осторожность, так как один из таких агентов, а именно препараты глюконата железа, содержат в качестве консерванта бензиловый спирт, потенциально опасный для плода [16, 17].

Другие препараты, такие как стимуляторы эритропоэза (ESA), требуются редко, однако это не относится к больным раком. Несмотря на потребность в таких препаратах, от этого лечения часто отказываются, так как доказательств его безопасности при беременности, осложненной раком, недостаточно. Эпоэтин альфа и дарбэпоэтин альфа являются двумя наиболее часто используемыми ЭСС, и оба классифицируются FDA как «категория С при беременности», поскольку в моделях на мышах, получавших высокие дозы этих агентов, наблюдались неблагоприятные исходы плода [6, 18].Следует соблюдать осторожность, так как многодозовые флаконы Эпоэтина альфа содержат бензиловый спирт в качестве консерванта, что связано с «синдромом удушья» (депрессия центральной нервной системы, метаболический ацидоз и затрудненное дыхание) [18]. Воздействие бензилового спирта может происходить внутриутробно или через грудное вскармливание [18]. Тем не менее, сам эритропоэтин и его аналоги представляют собой большие молекулы и считаются неспособными проникать через плаценту и, таким образом, не влиять на плод [15].

Литература по профилю ЭСС у беременных больных раком недостаточна, но некоторые выводы относительно их безопасности и эффектов можно сделать на примере беременных реципиентов почечного трансплантата, получавших эти препараты.Хотя относительный объем доказательств невелик, считается, что ЭСС являются безопасным терапевтическим вариантом, по крайней мере, начиная с 14-й недели, поскольку их эффекты в течение первого триместра неизвестны [19, 20]. Побочные эффекты, такие как тромбоэмболические осложнения и артериальная гипертензия, встречаются редко и, как правило, поддаются коррекции при соответствующей коррекции лечения [15]. Более того, гематологические показатели плода и рост до конца 4-й недели, по-видимому, находятся в пределах нормы [21]. Однако из-за недостаточности данных Королевский колледж акушеров и гинекологов предлагает назначать эритропоэтин только женщинам с терминальной стадией почечной недостаточности и уровнем гемоглобина ниже 9 г/дл после 3 недель перорального приема железа [15].

Принимая все это во внимание, ЭСС во время беременности кажутся относительно свободными от осложнений, однако, к сожалению, возникают некоторые проблемы, когда к уравнению добавляется злокачественное новообразование. Эритропоэтин является признанным фактором роста злокачественных клеток и связан со снижением выживаемости у пациентов с раком молочной железы и шейки матки, хотя это увеличение смертности может быть частично связано с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений [22, 23]. Поэтому предлагается, чтобы пациенты, проходящие миелосупрессивную химиотерапию по поводу потенциально излечимого рака, были проинформированы о рисках и преимуществах ЭСС и рассмотрении альтернатив, таких как переливание эритроцитов или снижение дозы химиотерапии [6, 18].И последнее, но не менее важное: существует множество факторов, которые могут привести к тому, что пациент не ответит на лечение ЭСС (обширное поражение костного мозга, уровень эритропоэтина в сыворотке > 500 МЕ/л, анемия хронического заболевания, чистая эритроцитарная аплазия вследствие антитела к эритропоэтину) [24,25,26].

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты являются важным терапевтическим средством против потери костной ткани, вызванной лечением рака (CTIBL), которая в первую очередь поражает женщин в пременопаузе с раком молочной железы [27].CTIBL особенно важен для молодых женщин, учитывая их большую ожидаемую продолжительность жизни, и протекает быстрее и серьезнее, чем потеря костной массы, связанная с менопаузой [27]. CTIBL в основном вызывается химиотерапией с результирующей недостаточностью яичников или эндокринной терапией аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона [GnRH], ингибиторами ароматазы и тамоксифеном [28]. В отличие от женщин в постменопаузе прием тамоксифена связан со снижением плотности костной массы (МПКТ) у женщин в пременопаузе, когда менструальные циклы возобновляются после прекращения лечения [28, 29].В дополнение к этому, аналоги ГнРГ и вызванная химиотерапией дисфункция яичников ежегодно связаны со значительной потерей костной массы [28]. Поэтому было предложено, чтобы некоторые женщины получали антирезорбтивную терапию бисфосфонатами [28]. Кроме того, появляется все больше данных, которые подчеркивают противоопухолевые свойства бисфосфонатов при раннем раке молочной железы, поскольку золедроновая кислота коррелирует с улучшением безрецидивной выживаемости у пациентов, принимающих анастрозол или тамоксифен, и снижением вероятности костных метастазов [28, 30]. , 31].Несмотря на преимущества бисфосфонатов, их фармакологические свойства и отсутствие клинических данных, относящихся к беременности, делают их спорным выбором для этой возрастной группы [32].

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства бисфосфонатов ставят под сомнение их профиль безопасности у женщин детородного возраста. Эти молекулы небольшого размера и могут проникать через плаценту у крыс. Хотя у людей это не так, их значительное встраивание в кости и последующее вымывание в кровоток в течение многих лет после прекращения приема бесспорно [32].Кроме того, мышиные модели показали, что внутриутробное воздействие бисфосфонатов было связано с пороками развития скелета и гибелью плода из-за гипокальциемии, связанной с недостаточными сокращениями матки [32, 33]. Кроме того, костный обмен остается подавленным в течение 5 лет после прекращения приема алендроната и 2 лет после прекращения приема ризендроната соответственно; таким образом, предполагается, что для того, чтобы избежать воздействия на плод, должен пройти длительный период до наступления беременности [33]. Тем не менее, несмотря на то, что FDA классифицирует их как «категория С при беременности», алендронат и ризедронат были одобрены для использования у женщин в пременопаузе, получающих глюкокортикоиды [34, 35].

Несмотря на опасения, связанные с экспериментальными данными, немногочисленные доступные данные о введении бисфосфонатов незадолго до или во время беременности у человека неубедительны. Исследование Ornoy et al. пришли к выводу, что алендронат не является тератогенным, но женщины, подвергшиеся его воздействию, с большей вероятностью произведут самопроизвольный аборт или родят детей в более раннем гестационном возрасте и со значительно меньшей массой тела; однако эти результаты могут быть спутаны с основным заболеванием [36]. Недавнее исследование случай-контроль установило, что у женщин, подвергшихся воздействию бисфосфонатов, была повышенная частота спонтанных абортов и неспецифических неонатальных осложнений, при этом не было обнаружено значимой корреляции с тератогенными исходами, ростом плода, массой тела и гестационным возрастом при рождении [37].Как и в предыдущем исследовании, ранее существовавшее состояние могло быть мешающим фактором [37]. В дополнение к этим двум относительно крупным исследованиям ограниченные данные из различных исследовательских работ, касающихся приема бисфосфонатов во время или незадолго до беременности, указывают на отсутствие связи с серьезными неблагоприятными исходами беременности [38,39,40,41]. Несмотря на это, необходимы дополнительные исследования по этой теме, чтобы уточнить влияние бисфосфонатов на плод и разработать адекватные рекомендации по скринингу, профилактике и лечению заболеваний костей у беременных женщин, пораженных раком или его терапией.

Антикоагулянты

Физиологические изменения во время беременности создают идеальные условия для образования тромбов. Тем не менее, эта ситуация еще более усугубляется при наличии рака [42]. По мере прогрессирования беременности риск увеличивается [43]. Фибриноген мог повыситься до 4 г/л в конце третьего триместра с сопутствующим увеличением фактора фон Виллебранда и тромбогенных факторов VII, VIII, IX, X и XII, тогда как факторы III, IV, XI, ингибитор активатора плазминогена и белок S снижены [43, 44].В то же время постепенно расширяющаяся матка оказывает давление на вены таза и нижнюю полую вену, создавая таким образом аномалии кровотока [45, 46]. Эта комбинация параметров объясняет 5-кратное увеличение вероятности возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) только на фоне беременности [44]. Если беременность осложнена раком шейки матки или яичников, болезнью Ходжкина или миелоидным лейкозом, вероятность ВТЭ в 10 раз выше, чем при неосложненной беременности [42].

Профилактика и лечение ВТЭ у беременных с онкологическими заболеваниями представляет собой терапевтическую проблему, поскольку необходимо учитывать множество различных факторов и применять междисциплинарный подход для разработки индивидуальной стратегии лечения.

Прежде всего, необходимо указать население, которому показана профилактика. Все женщины в дородовом периоде должны быть обследованы на наличие признаков и симптомов ВТЭ, хотя первичная профилактика должна проводиться в выбранной популяции, которая считается подверженной высокому риску ВТЭ [47, 48]. Первичная профилактика онкологических больных предназначена для госпитализированных и, возможно, амбулаторных пациентов с показателем Khorana  ≥ 2 [49, 50]. Вторичная профилактика показана всем беременным женщинам и больным раком. В первом случае прием антикоагулянтов следует продолжать в течение не менее 6 недель после родов в течение как минимум трех месяцев, а во втором случае антикоагулянты следует применять до тех пор, пока заболевание считается активным. 47, 50].Однако, насколько нам известно, не существует руководств по тромбопрофилактике у беременных с онкологическими заболеваниями.

Во-вторых, необходимо учитывать выбор терапевтических средств. Ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) и пероральные прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) обычно избегают во время беременности, поскольку они могут проникать через плаценту, а их влияние на плод неизвестно [51]. Кроме того, варфарин является признанным тератогеном и определяется как «Категория X при беременности» для беременных женщин, за исключением женщин с механическими клапанами сердца, для которых он относится к «Категории D при беременности» [52].Комментируя тему введения варфарина беременным женщинам с механическими клапанами сердца, некоторые исследователи указали, что неблагоприятные исходы для плода существенно не различались между женщинами, получавшими гепарин, и женщинами, получавшими варфарин в дозах  ≤ 5 мг в день [53]. Тот же метаанализ подчеркивает, что варфарин был связан с более низким риском неблагоприятных исходов для матери, чем гепарин [53]. Тем не менее признанным препаратом выбора при беременности и раке является гепарин, в основном низкомолекулярный гепарин (НМГ) и, в меньшей степени, старый нефракционированный гепарин (НФГ) [47, 49, 50, 54, 55].В редких случаях гепарин-индуцированной тромбоцитопении или реакций гиперчувствительности альтернативой НМГ могут быть данапароид, фондапаринукс или аргатробан [44, 47, 48, 49, 54].

Несмотря на то, что данапароид недоступен в Соединенных Штатах, он рекомендован рекомендациями Американского колледжа пульмонологов 2012 года в качестве антикоагулянта выбора для женщин с тяжелыми аллергическими реакциями на гепарин, поскольку он не проникает через плаценту и редко вызывает гепарин-индуцированные реакции. Тромбоцитопения (ГИТ) [47].Если данапароид нельзя принимать, вместо него следует ввести фондапаринукс [47]. Несмотря на ограниченные данные об этом фоне, он имеет сравнимую с НМГ эффективность в предотвращении ВТЭ, связанной с беременностью, без связанного с этим увеличения врожденных дефектов, тяжелых осложнений, связанных с кровотечением, или серьезных аллергических реакций [47, 56, 57, 58]. Что касается его фармакокинетики, в модели семядолей человека не было продемонстрировано прохождения фондапаринукса через плаценту, однако в более позднем исследовании была отмечена анти-Ха-активность в крови младенцев, матери которых получали фондапаринукс [47].Кроме того, большинство доступных данных получено при использовании во втором триместре или позже, а данных о воздействии во время органогенеза мало [47]. В одном из таких случаев введение фондапаринукса было начато на 7-й неделе гестации, но пациентка добровольно прервала беременность на 23-й неделе из-за аномалий развития плода (тетрада Фалло и синдром Денди-Уокера) [59]. Другим возможным выбором в этом контексте является аргатробан, небольшая молекула, способная проникать через плаценту. Есть несколько сообщений о случаях его применения во втором и третьем триместре, и, несмотря на отсутствие упоминаний о каких-либо аномалиях, его профиль безопасности остается неопределенным [47].Однако, к сожалению, аргатробан требует непрерывного внутривенного введения и контролируется активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ), которое должно быть увеличено в 1,5–3 раза по сравнению с исходным уровнем для обеспечения защитного действия [60].

Тем не менее, когда риск кровотечения очень высок или антикоагулянтная терапия недостаточна, установка фильтра нижней полой вены может рассматриваться как крайняя мера, поскольку данные о его эффективности сомнительны, а его осложнения значительны.[47, 61].

Наконец, во время родов крайне важно учитывать риск и степень кровотечения. Женщины, принимающие антикоагулянты перед родами, подвергаются повышенному риску кровотечения и гематомы позвоночника, если им вводят катетер для нейроаксиальной анестезии [62]. Чтобы решить эту проблему, когда ожидаются роды, следует заменить подкожное НМГ на внутривенное введение НФГ, которое можно прекратить за 4–6 часов до родов, чтобы можно было провести нейроаксиальную анестезию, как только АЧТВ вернется к норме [47, 63].Тем не менее, следует принять меры для немедленного переливания крови, особенно в случаях внезапного начала родов и кесарева сечения. [64, 65].

Противорвотные средства

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией (CINV), являются важными побочными эффектами лечения, и вероятность их возникновения напрямую зависит от внутренней эметогенности используемых препаратов [66, 67]. Таким образом, для того, чтобы направлять выбор противорвотных средств или их комбинации, различные режимы классифицируются как высокий (> 90%), умеренный (30–90%), низкий (10–30%) и минимальный рвотный риск (< 10%) [66, 67].Тем не менее, время появления тошноты и рвоты также имеет клиническое значение, поскольку препараты могут различаться по своей способности предотвращать приступы, независимо от того, является ли рвота острой, отсроченной или упреждающей [66, 67]. Несмотря на большое разнообразие препаратов с противорвотными свойствами, набор, применяемый у больных, получающих химиотерапию, достаточно специфичен и состоит из антагонистов 5-HT3-рецепторов (ондансетрон, палоносетрон и др.), антагонистов рецепторов нейрокинина (NK)-1 (апрепитант, фосапрепитант). др.), глюкокортикоиды и оланзапин [66,67,68,69,70].Дофаминергические антагонисты, такие как прохлорперазин и метоклопрамид, также использовались в прошлом, в то время как в настоящее время они зарезервированы в качестве спасательной терапии из-за их относительно ограниченной эффективности и побочных эффектов дофаминергической блокады, связанных с длительным введением [66, 71, 72].

Тошнота и рвота довольно распространены в течение первого триместра беременности, и, несмотря на то, что химиотерапия не проводится до 14-й недели беременности, были собраны ценные клинические данные о безопасности некоторых противорвотных средств [73, 74].Hyperemesis gravidarum (непреодолимая рвота, потеря веса с уменьшением объема, кетонурия и/или кетонемия) встречается у 2,3% беременных и обычно лечится комбинацией доксиламина сукцината и пиридоксина гидрохлорида. Однако, к сожалению, эти препараты не тестировались при CINV [75, 76].

Недавно ондансетрон был исследован на предмет его эффективности против тошноты и рвоты во время беременности, а также его возможного воздействия на плод. Было обнаружено, что ондансетрон превосходит метоклопрамид и комбинацию доксиламина и пиридоксина при лечении тошноты и рвоты беременных и рвоты беременных [77, 78].Кроме того, имеются отдельные сообщения о случаях возможной связи с аномалиями, такими как расщелина неба, дефекты перегородки и агенезия-дисгенезия почек, которые не подтверждены более крупными исследованиями [79,80,81,82]. Более того, по-видимому, существует консенсус в отношении того, что ондансетрон не является тератогенным, в то время как не было обнаружено связи между внутриутробным воздействием и самопроизвольным абортом, мертворождением, серьезными врожденными дефектами, преждевременными родами, рождением маловесного или маловесного ребенка для гестационного возраста. хорошо проведенное датское исследование [81, 83].Тем не менее, когда воздействие происходит в течение первого триместра, беспокойство по поводу увеличения частоты расщелин ротовой полости нельзя легко игнорировать, поскольку крупнейшее исследование в этой области не обнаружило никакой связи с каким-либо дефектом, кроме этого [84].

Другим агентом, который был достаточно изучен на предмет его совместимости с беременностью и эффективности против тошноты и рвоты, является метоклопрамид. Внутриутробное воздействие метоклопрамида в течение первого триместра не было связано со значительным повышением риска серьезных врожденных пороков развития, низкой массы тела, преждевременных родов или перинатальной смерти [85].Кроме того, в очень крупном исследовании, сравнивающем исходы беременности у подвергшихся и не подвергавшихся воздействию матерей, не было обнаружено связи между воздействием и 20 отдельными основными категориями врожденных пороков развития, самопроизвольным абортом или мертворождением [86]. Несмотря на единодушие в отношении безопасности метоклопрамида во время беременности, существуют серьезные проблемы, связанные с побочными эффектами у матери. Хотя метоклопрамид сопоставим с ондансетроном, он связан с повышенной частотой сонливости и сухости во рту [87]. Однако гораздо важнее то, что длительное введение — более 12 недель — коррелирует с развитием необратимой поздней дискинезии (предупреждение FDA «черный ящик»), особенно у женщин [81, 88].

В том же духе были изучены глюкокортикоиды в отношении их противорвотных свойств и их возможного влияния на исходы беременности. Глюкокортикоиды использовались при лечении гиперемезиса беременных с довольно неоднозначными результатами [87, 89]. Тем не менее, они подходят в качестве монотерапии в схемах с низкой эметогенностью, в то время как они, по-видимому, обладают синергетическим эффектом с антагонистами рецепторов 5-HT3 и, таким образом, являются частью противорвотного лечения, показанного для схем с более высокой эметогенностью [66, 67, 90, 91, 92]. ].Подобно метоклопрамиду, они были связаны с аномалиями полости рта, но риск, по-видимому, повышен только в том случае, если воздействие произошло в течение первого триместра беременности [93].

Наконец, антагонисты рецепторов NK-1 и оланзапин были тщательно изучены на предмет их способности предотвращать тошноту и рвоту, а также их совместимости с беременностью. Оба эти агента являются очень эффективными противорвотными средствами при использовании в сочетании с вышеупомянутыми препаратами, поскольку они значительно снижают вероятность острой и отсроченной рвоты, связанной с высокоэметогенным режимом [94,95,96,97].К сожалению, данных о безопасности антагонистов рецепторов NK-1 при беременности не так много, но препарат 1-го поколения апрепитант отнесен FDA к «классу B при беременности» [68]. Однако, с другой стороны, оланзапин был тщательно изучен в контексте беременности. Коэффициент прохождения через плаценту оланзапина составляет 72%, но внутриутробное воздействие даже в течение первого триместра не коррелировало с увеличением частоты самопроизвольных абортов, мертворождений и серьезных врожденных пороков развития [98, 99].Тем не менее, есть указания на то, что воздействие нейролептиков второго поколения может быть связано с повышенной частотой развития дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок у новорожденных [100]. Есть также исследования, изучающие влияние этих препаратов на массу тела при рождении и психокинетическое развитие; однако необходимы дополнительные исследования, а имеющиеся доказательства неубедительны [100, 101, 102, 103].

Несмотря на довольно обнадеживающий профиль апрепитанта и оланзапина, в настоящих рекомендациях по поддерживающей терапии рака женских половых органов во время беременности разрешено использование только антагонистов 5-НТ3, метоклопрамида, метилпреднизолона, преднизолона или гидрокортизона и только в случае необходимости [104].

Глюкокортикоиды

После 14 недель беременности возможно введение ряда химиотерапевтических препаратов, но некоторые из наиболее широко используемых, такие как производные платины, таксаны и этопозид, вызывают значительную частоту инфузионных реакций [104, 105]. Чтобы справиться с такими трудностями или избежать их, глюкокортикоиды были введены в качестве основного компонента химиотерапевтической премедикации [105].

Тем не менее, следует принимать во внимание фармакокинетику и фармакодинамику глюкокортикоидов, поскольку фторсодержащие препараты, такие как бетаметазон и дексаметазон, легко проникают через плаценту, в то время как нефторированные формы, такие как преднизолон, метилпреднизолон и преднизолон, превращаются в неактивные метаболиты под действием плацентарной 11b-гидроксистероиддегидрогеназы. поглощение плодом еще больше ограничивается активным ретроградным транспортом через Р-гликопротеин [106, 107].

Ревматические заболевания, надпочечниковая недостаточность, астма и профилактика респираторного дистресс-синдрома у новорожденных — это лишь несколько случаев, когда беременным женщинам назначают глюкокортикоиды, и, таким образом, были собраны адекватные данные об их поведении во время беременности [108, 109, 110, 111]. Однако, несмотря на неоспоримые преимущества, которые предлагают эти препараты, есть некоторые опасения, которые следует принимать во внимание.

Есть подозрение на потенциальную корреляцию между продолжительным антенатальным воздействием глюкокортикоидов и неблагоприятными исходами беременности и материнской заболеваемостью.Данные экспериментов на грызунах и более раннее исследование показывают, что существует статистически значимое увеличение орофациальных расщелин, когда воздействие происходит в течение первого триместра, но, в отличие от них, недавние результаты не подтверждают эту связь [112, 113, 114, 115]. Кроме того, данные беременных с астмой, принимающих пероральные глюкокортикоиды, указывают на повышенный риск преждевременных родов и низкой массы тела при рождении [116]. Кроме того, внутриутробное воздействие глюкокортикоидов было связано с повышенным риском преждевременного разрыва плодных оболочек и задержки роста плода, в то время как со стороны матери вероятность вызванной беременностью гипертензии, гестационного диабета, остеопороза и инфекции, по-видимому, повышена [117,118,119]. .Кроме того, пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников дексаметазоном может быть связано с негативным влиянием на исполнительные функции потомства, однако этот эффект не установлен [120].

Было обнаружено, что введение однократных высоких доз глюкокортикоидов антенатально способствует созреванию легких, когда возможны преждевременные роды (гестационный возраст от 22 + 0 недель до 33 + 6 недель) [109]. В связи с этим были проведены значительные исследования, результаты которых являются окончательными.Наиболее последовательным результатом является снижение вариабельности частоты сердечных сокращений плода на второй и третий день после введения, в то время как данные, касающиеся пуповинного кровотока, противоречивы [121, 122, 123]. Более того, хотя, по-видимому, нет повышенного риска неонатальной инфекции, есть некоторые признаки того, что у подвергшихся воздействию новорожденных реакция надпочечников, связанная со стрессом, снижена; открытие неизвестной важности [109, 124]. Наиболее необычным является гистологическое наблюдение, которое, по-видимому, оказывает некоторое влияние на гиппокамп, так как облученные новорожденные показали более низкую плотность нейронов в этой области, но особенно крупные нейроны по сравнению с контрольной группой [125].Тем не менее, несмотря на относительную нехватку данных, внутриутробное воздействие высоких доз глюкокортикоидов для зрелости легких, по-видимому, не вызывает долгосрочных побочных эффектов [126, 127].

Фармакотерапия во время беременности – Знания @ AMBOSS

Последнее обновление: 4 июня 2021 г.

Резюме

Фармакотерапия во время беременности является серьезной проблемой для медицинского работника, поскольку существует лишь ограниченное количество лекарств, которые можно безопасно вводить во время этой беременности. период.Многие препараты могут нанести вред плоду в виде дефектов органогенеза, задержки роста и функционального дефицита. Целью подбора препарата в этот период является назначение средства, эффективно облегчающего жалобы матери на соматические заболевания и обеспечивающего безопасность будущего плода. В этой статье представлен краткий обзор препаратов, которые можно использовать при распространенных состояниях у беременных. В нем также перечислены вещества, которых следует избегать во время беременности.

Антибиотики во время беременности

«Тетрациклин:» обесцвечивание зубов тетрациклином.
«Подлый парень наступил ребенку на ухо:» Аминогликозид может вызвать ототоксичность.

Другая медикаментозная терапия во время беременности

«Мамы любят здоровых новорожденных»: метилдопа, лабеталол, гидралазин, нифедипин безопасны для использования во время беременности.

Противовирусные препараты

Невирапин не следует использовать в качестве терапии первой линии, если этого можно избежать!

«Не волнуйся, будь Хеппи:» варфарин следует заменить гепарином во время беременности.

Другие классы на наркотики

[2] [20] [21] [21] [21]
4 9 9013 8
Обзор других препаратов, чтобы избежать во время беременности
препараты для избежания вредных эффектов
стероид терапия (особенно антиаллергенная)
  • Снижение массы тела при рождении
  • Повышенный риск преэклампсии
  • Повышенный риск расщелин ротовой полости и губ
Пероральные противодиабетические препараты
  • Преэклампсия
  • Неонатальная желтуха
  • Макросомия
  • Неонатальная гипогликемия: низкий уровень сахара в крови у новорожденного
    • Может быть вызвана несколькими состояниями, например.г., стойкая гиперинсулинемическая гипогликемия (например, вследствие гестационного диабета), недоношенность, сепсис
    • Может протекать бессимптомно или проявляться вегетативными симптомами (например, тахикардией, потливостью, тремором) и неврологическими симптомами (например, гипотонией, вялостью, судорогами).
Метотрексат
Холестирамин
  • Кровотечение плода и матери

Литий

Эфиры)
    7
  • Высокий риск выкидыша
  • Несколько врожденные пороки развития, включая сердечные аномалии, расщепления лица и скелетные аномалии
5α-редуктазы ингибитор
Antacids

карбонат кальция

Гидроксид магния

  • Ингибирование сокращений матки [26]
  • может отложить наступление лактации [27] 9 9013

«ИзоТЕРАТиноин» — УЖАСНЫЙ ТЕРАТоген.»

Антигистаминные препараты первого поколения (например, хлорфенирамин) могут использоваться в качестве антиаллергенных средств во время беременности. При непереносимости хлорфенирамина можно рассмотреть возможность применения антигистаминных препаратов второго поколения (например, лоратадин, фексофенадин, цетиризин). Лоратадин — наиболее изученный антигистаминный препарат второго поколения. [28]

Диабет 2 типа во время беременности или гестационный диабет требует инсулинотерапии!

Каталожные номера

  1. Подымов Т, Август П.Актуальная информация об использовании антигипертензивных препаратов во время беременности. Гипертония . 2008 г.; 51 (4): стр. 960-969. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.106.075895. | Открыть в режиме чтения QxMD
  2. Колдуэлл М., Дос Сантос Ф., Стир П.Дж., Свон Л., Гацулис М., Джонсон М.Р. Беременность у женщин с врожденными пороками сердца. БМЖ . 2018; 360 : стр.478. дои: 10.1136/bmj.k478 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  3. Кубота-Шёгрен Ю., Нельсон-Пирси К.Фульминантный антенатальный отек легких у женщины с артериальной гипертензией и сочетанной преэклампсией. историй болезни BMJ . 2015 г.; 2015 . doi: 10.1136/bcr-2015-212751. | Открыть в режиме чтения QxMD
  4. Cooper WO, Hernandez-diaz S, Arbogast PG, et al. Основные врожденные пороки развития после воздействия ингибиторов АПФ в первом триместре. N Английский J Med . 2006 г.; 354 (23): стр. 2443-2451. дои: 10.1056/NEJMoa055202 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  5. Кинг К.Т., Роджерс П.Д., Клири Д.Д., Чепмен С.В.Противогрибковая терапия при беременности. Клин Заражение Дис . 1998 год; 27 (5): стр. 1151-1160.
  6. Рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов у беременных женщин, инфицированных ВИЧ-1, для охраны здоровья матери и мер по снижению перинатальной передачи ВИЧ в Соединенных Штатах. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal-guidelines/0 . Обновлено: 26 октября 2016 г. Доступ: 22 февраля 2017 г.
  7. Кан С.Х., Чуа-гочеко А., Боццо П., Эйнарсон А.Безопасность противовирусных препаратов для лечения герпеса во время беременности. Кан Фам Врач . 2011 г.; 57 (4): стр. 427-428.
  8. Рекомендации для акушерских медицинских работников, связанные с использованием противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/avrec_ob.htm . Обновлено: 3 ноября 2016 г. Доступ: 22 февраля 2017 г.
  9. Рибавирин. https://aidsinfo.nih.gov/drugs/28/ribavirin/138/professional . Обновлено: 1 ноября 2017 г. Доступ: 24 октября 2018 г.
  10. Пегинтерферон альфа-2b (ВГС). https://aidsinfo.nih.gov/drugs/487/peginterferon-alfa-2b–hcv-/0/professional . Обновлено: 1 мая 2018 г. Доступ: 24 октября 2018 г.
  11. Черсич М.Ф., Урбан М.Ф., Вентер Ф.В. и др. Применение эфавиренц во время беременности и у женщин детородного возраста. СПИД Res Ther . 2006 г.; 3 : стр.11. дои: 10.1186/1742-6405-3-11. | Открыть в режиме чтения QxMD
  12. Практические советы по низким дозам аспирина и профилактике преэклампсии: обновленные рекомендации.
  13. Бейер-Вестендорф Дж., Мартен С., Михальски Ф. Результат воздействия Noac во время беременности (и проблема сообщения о событиях). Кровь . 2015 г.; 126 (23): стр. 1125.
  14. Бабб М., Корен Г., Эйнарсон А.Лечение боли во время беременности. Кан Фам Врач . 2010 г.; 56 (1): стр. 25, 27.
  15. Азизи Ф., Амузегар А. Лечение гипертиреоза во время беременности и кормления грудью. Евро J Эндокринол . 2011 г.; 164 (6): стр. 871-876. doi: 10.1530/eje-10-1030. | Открыть в режиме чтения QxMD
  16. Шеллак Г., Шеллак Н., Криель М. Фармакотерапия во время беременности, родов и кормления грудью: моменты и принципы, которые необходимо учитывать (обновление 2015 г.). S Afr Fam Pract . 2015 г.; 57 (6).
  17. Шефер С., Питерс П.В.Дж., Миллер Р.К. Лекарственные препараты при беременности и кормлении грудью . Академическая пресса ; 2014
  18. Хиббард Дж. Обновленная информация о медицинских расстройствах при беременности, выпуск клиник акушерства и гинекологии – электронная книга . Эльзевир Науки о здоровье ; 2010
  19. Куинлан Д.Д., Хилл Д.А. Тошнота и рвота беременных. Семейный врач . 2003 г.; 68 (1): стр. 121-128.
  20. Оффрет М., Бернар-Фалиппон Н., Декемп Дж. и др. Воздействие мизопростола в первом триместре беременности: варьируется ли риск пороков развития в зависимости от показаний? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 2016; 207 : с.188-192. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.11.007. | Открыть в режиме чтения QxMD
  21. Хиршбург Дж. М., Келси П. А., Терриен К. А., Гавино А. С., Рейхенберг Дж. С.Побочные эффекты и безопасность ингибиторов 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид): систематический обзор.. Журнал клинической и эстетической дерматологии . 2016; 9 (7): стр. 56-62.
  22. Колник Л., Харрис Б.Д., Чома Д.П., Чома Н.Н. Гиперкальциемия при беременности: случай молочно-щелочного синдрома.. Журнал общей терапии . 2011 г.; 26 (8): стр. 939-42. doi: 10.1007/s11606-011-1658-0 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  23. Хиллиер К. Сульфат магния . Эльзевир ; 2007 г. : п. 1-5
  24. Редакция LactMed. Гидроксид магния. База данных лекарств и лактации (LactMed) . 2006 г. .
  25. So M, Bozzo P, Inoue M, Einarson A. Безопасность антигистаминных препаратов во время беременности и лактации. Кан Фам Врач . 2010 г.; 56 (5): стр. 427-429.
  26. Мэтью Дж.Л. Влияние материнских антибиотиков на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Постград Мед J . 2004 г.; 80 (942): стр. 196-200. doi: 10.1136/pgmj.2003.011973. | Открыть в режиме чтения QxMD
  27. Ренни Дж. М. Электронная книга «Учебник неонатологии Ренни и Робертона» . Эльзевир Науки о здоровье ; 2012
  28. Косс К.А., Барас Д.К., Лейн С.Д. и др. Изучение применения метронидазола во время беременности и неблагоприятных исходов родов. Противомикробные агенты Chemother . 2012 г.; 56 (9): с.4800-4805. doi: 10.1128/AAC.06477-11. | Открыть в режиме чтения QxMD
  29. Кароу Т., Ланг-Рот Р. Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie . Доктор мед. Томас Кароу (2012 и 2013) ; 2010
  30. Кароу Т., Ланг-Рот Р. Фармакология и токсикология . неопределенный ; 2012
  31. Шефер С., Питерс П.В.Дж., Миллер Р.К. Лекарственные препараты во время беременности и лактации: варианты лечения и оценка рисков .Эльзевир ; 2015

JCM | Бесплатный полнотекстовый | Фетальная токсичность иммунодепрессантов при беременности

1. Введение

В настоящее время беременность не считается формальным противопоказанием для женщин с аутоиммунными заболеваниями, трансплантацией органов или даже новообразованиями, если она тщательно спланирована. Тем не менее, необходимость продолжения приема иммуносупрессивных препаратов у этих пациентов представляет собой серьезную проблему из-за потенциального тератогенного или токсического воздействия на плод.В этом обзоре мы сообщаем о возможных нежелательных явлениях у плода и новорожденного иммунодепрессантов, используемых в настоящее время при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и новообразованиях. Чтобы проанализировать проблемы, с которыми сталкиваются врачи при использовании иммунодепрессантов во время беременности, мы провели электронный поиск по литературе PubMed статей, опубликованных с 1 января 1990 г. по 1 октября 2018 г., используя ключевые слова беременность, тератогенные препараты, лекарственные препараты (глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина и др.) и беременность, фетальная токсичность, выбирая те, которые представляют исходные данные. В большинстве статей сообщалось о результатах обсервационных исследований с небольшим числом участников. В основном мы рассматривали крупные отчеты и исследования по сравнению с другими препаратами.

2. Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды могут проявлять свою активность посредством двух основных механизмов действия: классические геномные эффекты, требующие транслокации в ядро ​​сложного глюкокортикоид-глюкокортикоидного рецептора, и вторичные негеномные эффекты, которые, вероятно, опосредованы плазмой мембранные рецепторы.Синтетические глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными агентами и могут также нарушать иммунный ответ, при этом клеточный иммунитет более чувствителен, чем гуморальный иммунитет. Эти и другие действия, в которых участвует большинство клеток организма, происходят одновременно и в основном опосредованы ингибированием провоспалительных факторов транскрипции, ядерного фактора киназы В и активатора белка-1. Глюкокортикоиды широко используются при большинстве аутоиммунных заболеваний, онкологии и трансплантации органов.

У беременных глюкокортикоиды могут вызывать предрасположенность к артериальной гипертензии и преэклампсии при применении в высоких дозах.Эти агенты легко проникают через плаценту [1], но 90% материнской дозы глюкокортикоидов метаболизируется внутри плаценты с помощью 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-2 (11β-HSD2), которая превращает кортизол, преднизолон и метилпреднизолон в неактивные продукты, в то время как дексаметазон и бетаметазон хуже метаболизируется [2,3]. Высказывались опасения по поводу возможного увеличения расщелин рото-лицевой области у новорожденных от матерей, получающих глюкокортикоиды. Этот риск невелик и составляет примерно 1.от 3 до 3,3 на каждые 1000 беременностей, подвергшихся воздействию глюкокортикоидов в критический период, по сравнению с распространенностью рождаемости в популяции 1 на 1000 [4]. Дальнейшие исследования подтвердили, что риск возникновения расщелины рта и лица, связанный с пренатальным воздействием глюкокортикоидов, минимален [5]. Сообщалось, что воздействие кортизола на ранних сроках беременности может влиять на рост плода [6,7] и что высокие уровни материнских эндогенных глюкокортикоидов или лечение экзогенными глюкокортикоидами могут привести к дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси плода (ГГН). со стойкими изменениями в физиологии, структуре и метаболизме, которые могут вызвать ряд хронических заболеваний в более позднем возрасте [8,9].Это явление, называемое ранним программированием жизни, может сохраняться на протяжении всей жизни организма и в долгосрочной перспективе может быть связано с нарушением роста мозга, изменением поведения и повышенной предрасположенностью к метаболическим и сердечно-сосудистым заболеваниям. Однако, поскольку только 3% материнского кортизола переносится в кровоток плода [10], маловероятно, что умеренные дозы экзогенных глюкокортикоидов могут влиять на программирование раннего периода жизни, за исключением случаев изменения активности 11β-HSD2, как в случае преэклампсии [11].В любом случае потенциальные риски преднизолона и его аналогов не должны препятствовать назначению дексаметазона или бетаметазона для созревания легких плода в случаях угрозы преждевременных родов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) относит риск глюкокортикоидов для плода к категории С, что означает, что нельзя исключать риск для человека (таблица 1). Таким образом, риск пороков развития у новорожденных от матерей, принимающих глюкокортикоиды, низкий. Кроме того, риск дисфункции HPA плода остается под вопросом. Однако по-прежнему вызывает беспокойство токсичность для плода, когда матери получают длительное лечение высокими дозами глюкокортикоидов или у них развивается преэклампсия.Мы считаем, что дозы преднизолона (или эквивалентных агентов) 12]. Преднизолон совместим с грудным вскармливанием.

3. Ингибиторы кальциневрина (ИКНИ)

Двумя основными ИКНИ являются циклоспорин (ЦсА) и такролимус (ТАЦ). У них разные формулы и метаболизм, но схожий механизм действия. CNI проявляют свое действие посредством ингибирования кальций-зависимой сывороточной/треонинфосфатазы, называемой кальциневрином. Циркулирующие CNI легко проникают через клеточную мембрану. Внутри клеток CNI связывается со специфическим белковым рецептором, называемым циклофилином для CsA и FK-связывающим белком 12 для TAC.Сложный рецептор CNI связывается с кальциневрином и ингибирует его, играя ключевую роль в активации Т-клеток [13]. Кальциневрин удаляет фосфаты из семейства факторов транскрипции, называемых ядерными факторами активированных Т-клеток, что позволяет им проникать в ядро ​​и участвовать в синтезе интерлейкина-2, который играет важную роль в ключевых функциях иммунной системы, толерантности и иммунитете. , в первую очередь за счет его прямого воздействия на Т-клетки [14]. Вследствие ингибирования кальцинейрина ингибируются пролиферация и дифференцировка цитотоксических и других эффекторных Т-клеток.Оба CNI могут вызывать почечный фиброз, который объясняется чрезмерным отложением внеклеточного матрикса из-за повышенной экспрессии трансформирующего фактора роста бета [15]. ИКН являются краеугольным камнем иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов, а также широко используются при аутоиммунных заболеваниях.
3.1. Циклоспорин
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, проявляющуюся в увеличении пре- и постнатальной смертности. У беременных женщин, перенесших трансплантацию, часто сообщалось о сниженной массе плода и задержке развития скелета, низкой массе тела при рождении, кесаревом сечении и гипертензивных нарушениях беременности.Тем не менее, трудно определить роль CsA, поскольку реципиентов трансплантата лечат рядом препаратов, в том числе другими иммунодепрессантами. CsA является очень жирорастворимым лекарственным средством, широко распределяется в организме и быстро метаболизируется. Можно наблюдать высокие концентрации метаболитов CsA в плаценте, что указывает на присутствие в плаценте ферментов, метаболизирующих CsA [16]. На трансплацентарный переход ЦсА от матери к плоду может влиять функциональная активность Р-гликопротеина.В экспериментальной модели показано, что Р-гликопротеин выкачивает ЦсА из клеток трофобласта плаценты крыс АТФ-зависимым образом и ограничивает прохождение ЦсА через плацентарный барьер [17]. Препарат не является тератогенным [18,19,20]. FDA классифицирует CsA как категорию C, что означает, что нельзя исключать риск для человека. Теоретически ингибиторы кальциневрина могут изменить иммунный статус младенца; однако никаких отчетов обнаружено не было. С другой стороны, некоторые исследователи обнаружили, что лечение низкими дозами CsA может регулировать иммунный ответ и повышать уровень живорождения у матерей с необъяснимым привычным невынашиванием беременности [21].Высказывались опасения по поводу воздействия на ребенка CsA, выделяемого с грудным молоком. Тем не менее, у младенцев, находившихся на грудном вскармливании в то время, когда их матери принимали ЦсА, не было выявлено затяжных эффектов, связанных с грудным вскармливанием [22, 23].
3.2. Такролимус
TAC проникает через плаценту, при этом внутриутробное воздействие составляет примерно 71% от концентрации в материнской крови [24]. Метаболизм TAC у плода ограничен, вероятно, потому, что наиболее распространенным цитохромным ферментом в печени человека на эмбриональных стадиях является CYP3A7, который показывает большую межиндивидуальная вариабельность неизвестной молекулярной основы [25].Более низкие концентрации в крови плода, вероятно, связаны с активным транспортом ТАС от плода к матери с помощью плацентарного Р-гликопротеина [24]. У новорожденных от реципиентов трансплантата риск серьезных пороков развития был низким. Как и в случае ЦсА, существует повышенный риск низкой массы тела при рождении и преждевременных родов [26,27]. Оба КНИ могут вызывать обратимую нефротоксичность и гиперкалиемию у новорожденных [24]. Проглатывание TAC младенцами с грудным молоком незначительно. Грудное вскармливание, по-видимому, не замедляет снижение уровня ОАС у младенцев по сравнению с более высокими уровнями, присутствующими при рождении.Женщинам, принимающим ТАС, не следует отговаривать от грудного вскармливания, если доступен мониторинг уровней у младенцев [28, 29]. Таким образом, у беременных женщин, получавших ингибиторы кальциневрина, исходы для матери и плода в основном зависят от состояния матери и не особенно зависят от использования. CNI. Это, по-видимому, подтверждается обширными обзорами беременных женщин, перенесших трансплантацию, принимавших ингибиторы кальциневрина. В исследованиях материнско-плодовые исходы у перенесших трансплантацию пациентов были сравнимы с таковыми у пациентов без трансплантации с аналогичными уровнями нарушения функции почек [30].Относительно высокое число преждевременных родов, о котором сообщалось в некоторых исследованиях, может быть частично объяснено акушерской политикой, отдающей предпочтение более ранним родам [31]. Тем не менее, долгосрочные эффекты у людей, подвергшихся внутриутробному воздействию ингибиторов кальциневрина, требуют дальнейшей оценки.

4. Ингибиторы синтеза нуклеотидов

Активированные Т-лимфоциты нуждаются в синтезе нуклеотидов для пролиферации и дифференцировки в эффекторы Т-клеток. Существует две основные категории антипролиферативных агентов, которые могут ингибировать синтез нуклеотидов: соли азатиоприна и микофенолата.Эти препараты широко используются при аутоиммунных заболеваниях и при трансплантации органов, часто в сочетании с глюкокортикоидами и/или ингибиторами кальциневрина.

4.1. Азатиоприн

Азатиоприн является перорально всасываемым пролекарством, являющимся модификацией 6-меркаптопурина, который, в свою очередь, является аналогом пуринового основания гипоксантина. После приема внутрь азатиоприн быстро превращается в 6-меркаптопурин под действием глутатиона печени и эритроцитов. Меркаптопурин биотрансформируется в меркаптопуриновые нуклеотиды (тиоинозинмонофосфат, тиогуанин и 6-тиогуаниновые нуклеотиды), которые ингибируют синтез и утилизацию предшественников РНК и ДНК, тем самым останавливая пролиферацию активированных лимфоцитов.Тиогуаниновые нуклеотиды включены в клетки костного мозга человека. Лейкопения является наиболее частым проявлением токсичности костного мозга, также могут возникать тромбоцитопения и мегалобластная анемия. Существует два основных пути деградации: прямое окисление ферментом ксантиноксидазой и S-метилирование. В кровоток плода попадают только неактивные метаболиты.

FDA классифицировало азатиоприн как препарат с потенциальным риском тератогенного действия [класс C) на основании исследований на животных. Однако клинический опыт не показал избыточного количества пороков развития у женщин, подвергшихся воздействию азатиоприна во время беременности.В крупном ретроспективном исследовании было изучено 178 беременностей у 172 женщин с системной красной волчанкой (СКВ). Из них 87 подвергались воздействию азатиоприна, а 91 – нет. Применение других препаратов было одинаковым в обеих группах. Частота живорождений, самопроизвольных абортов, неделя гестации, частота массы тела при рождении 32]. Используя французскую базу данных по беременности, проспективное сравнительное исследование показало, что воздействие азатиоприна в первом триместре у 124 беременностей не было связано с повышенным уровнем врожденных дефектов [33].Кроме того, у женщин с пересаженными органами использование азатиоприна во время беременности считается относительно безопасным [30,34,35,36]. Таким образом, азатиоприн считается более безопасным, чем другие препараты, такие как микофенолаты или алкилирующие агенты, и может использоваться для их замены у беременных с аутоиммунным заболеванием или трансплантацией органов. Вызывает некоторое беспокойство, однако, более ранние исследования сообщали о повышении частоты обмена сестринскими хроматидами у пациентов, получавших азатиоприн [37,38]. В настоящее время неизвестно, могут ли такие легкие повреждения хромосом иметь долгосрочные последствия для матерей и их новорожденных.
4.2. Соли микофенолата
Существует два типа солей микофенолата: микофенолят мофетил и микофенолат натрия. Оба они являются пролекарствами, которые высвобождают микофеноловую кислоту (МФК), ингибитор инозин-5′-монофосфатдегидрогеназы, фермента, необходимого для синтеза пуринов de novo. MPA особенно влияет на Т- и В-лимфоциты, поскольку они почти полностью зависят от синтеза пуринов de novo. Использование препаратов микофенолата во время беременности связано с повышенным риском потери беременности в первом триместре и повышенным риском врожденных пороков развития, особенно наружного уха и других аномалий лица, включая расщелину губы и неба, а также аномалий дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода и почек. [39,40,41].Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) относит эти препараты к категории D, т. е. с положительными доказательствами риска для плода человека. Женщинам, принимающим МПА, рекомендуется избегать беременности [42]. Женщины, которым рассматривается вопрос о лечении МПА, всегда должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать по крайней мере два метода контрацепции во время его использования [43,44]. В ретроспективном когортном исследовании изучалась связь между прекращением приема МПА и беременностью после трансплантации почки в 382 случаях. Врожденные дефекты и выкидыши были одинаковыми среди пациенток, прекративших прием МПА >6 и 45].Таким образом, при наступлении беременности прием микофенолата следует прекратить как можно раньше и заменить его азатиоприном. Чем позже отменяется прием микофенолата, тем выше риск осложнений. Тем не менее, воздействие микофенолата на отца не увеличивало риск неблагоприятных исходов родов у детей, рожденных от мужчин, перенесших трансплантацию почки. Эти данные поддерживают продолжение лечения микофенолатом отца до, во время и после зачатия [46]. Имеется мало информации о долгосрочных эффектах у младенцев, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию микофенолата.
4.3. Лефлуномид

Лефлуномид является производным изоксазола, пролекарством, которое высвобождает активное соединение A771726. Это обеспечивает его иммунодепрессивное действие за счет ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы. Этот фермент играет ключевую роль в синтезе de novo монофосфата уридина, необходимого для синтеза ДНК и РНК. Лефлуномид в основном используется при ревматоидном артрите. Он также использовался для лечения полиомавирусной инфекции BK у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Исследования на животных показывают, что воздействие лефлуномида во время беременности оказывает тератогенное и фетотоксическое действие. Лефлуномид был классифицирован FDA как препарат категории X при беременности. Производитель рекомендует женщинам детородного возраста не начинать лечение лефлуномидом до тех пор, пока не будет исключена беременность и не будут использованы надежные средства контрацепции [47]. Поскольку метаболиты лефлуномида обнаруживаются в материнской плазме в течение длительного периода времени, беременность следует планировать как минимум через 2 года после отмены лефлуномида [48].Однако некоторые данные могут обнадежить женщин, которые непреднамеренно забеременели во время приема лефлуномида и прошли процедуру вымывания. В проспективном когортном исследовании сравнивали 64 беременных с ревматоидным артритом, получавших лефлуномид во время беременности (95,3% из которых также получали холестирамин), 108 беременных с ревматоидным артритом, не получавших лечения лефлуномидом, и 78 здоровых беременных женщин. Не было никаких существенных различий в общей частоте серьезных структурных дефектов в группе облучения (3 из 56 живорождений или 5.4%) по отношению к любой группе сравнения (каждая по 4,2%). Этот показатель был аналогичен 3–4%, ожидаемым для населения в целом. Специфической картины больших или малых аномалий не было. Младенцы как в группах, получавших лефлуномид, так и в группах, не получавших лефлуномид, рождались меньшими по размеру и раньше по сравнению с младенцами здоровых матерей. Однако после поправки на смешанные факторы не было выявлено существенных различий между группами, получавшими лефлуномид, и группами, не получавшими лефлуномид [49].В других небольших исследованиях сообщалось, что воздействие лефлуномида на матерей во время беременности не было связано со статистически значимым увеличением риска преждевременных родов, низкой массы тела или выкидышей [50, 51].

Несмотря на несколько отдельных случаев успешной беременности у женщин, принимавших лефлуномид, риск фетальной токсичности остается повышенным, и прием лефлуномида следует прервать как минимум за 2 года до запланированной беременности. В случае незапланированной беременности применение лефлуномида следует прекратить как можно раньше.

5. Алкилирующие агенты

Алкилирующие препараты обладают способностью вносить алкильные группы в ДНК, вызывая, таким образом, ингибирование репликации ДНК и гибель клеток. Эти препараты, в частности циклофосфамид, широко используются в качестве химиотерапевтических средств в онкологии, а также при аутоиммунных заболеваниях, поскольку они также могут проявлять иммунодепрессивную активность, оказывая цитотоксическое действие на пролиферирующие лимфоциты.

5.1. Циклофосфамид
Препарат под действием ферментов системы цитохрома Р450 превращается в 4-гидроксициклофосфамид, находящийся в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом.Он окисляется альдегиддегидрогеназой до неактивного карбоксициклофосфамида, но некоторое количество альдофосфамида избегает воздействия альдегиддегидрогеназы и расщепляется до двух токсичных метаболитов: алкилирующего фосфорамидного иприта и тератогенного акролеина [52]. Сообщалось о выкидышах и преждевременных родах. у матерей, принимающих циклофосфамид [52,53,54]. Тератогенность циклофосфамида хорошо продемонстрирована на животных. Описаны случаи пороков развития у новорожденных от матерей, получавших циклофосфамид в первые месяцы беременности [55,56,57,58].Препарат противопоказан при беременности (класс D по FDA). Все женщины, планирующие его использование, должны иметь отрицательный тест на беременность до начала приема препарата и использовать как минимум два метода контрацепции. Однако в когорте из 81 беременной женщины с раком молочной железы, получавшей циклофосфамид во втором и третьем триместре, частота врожденных аномалий была аналогична среднему по стране 3% [59]. По крайней мере, у крыс диаллилдисульфид может индуцировать экспрессию CYP3A1 в плаценте и оказывать мощное антиоксидантное действие, которое снижает токсичность циклофосфамида для плода [60].Вместо этого индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как зеленый чай или солодка, могут увеличивать тератогенность циклофосфамида [61,62].
5.2. Хлорамбуцил

Хлорамбуцил алкилирует и сшивает ДНК на всех этапах клеточного цикла. Его вмешательство в репликацию ДНК повреждает ДНК в клетке и вызывает остановку клеточного цикла и клеточный апоптоз.

Препарат является мутагенным (категория D FDA) и может вызывать пороки развития мочеполовой системы, включая одностороннюю агенезию почек. Генные мутации, вызванные хлорамбуцилом, являются дозозависимыми и кумулятивными, и препарат противопоказан при беременности, особенно в первом триместре [63,64,65].Таким образом, прием циклофосфамида и хлорамбуцила следует прекратить как минимум за 3 месяца до зачатия, и они противопоказаны на ранних сроках беременности. В опасных для жизни ситуациях алкилирующий агент может быть использован во втором или третьем триместре [54]. Данных об отдаленных исходах у детей, подвергшихся химиотерапии внутриутробно, немного. В одном исследовании 84 ребенка, рожденных от матерей, получавших химиотерапию (включая циклофосфамид) во время беременности, были обследованы после медианы наблюдения 18.7 лет. Врожденных, неврологических или психологических отклонений не наблюдалось. Случаев рака или острого лейкоза не было [66].

6. Ингибиторы рапамицина-мишени для млекопитающих (mTOR)

Два ингибитора mTOR с аналогичным химическим составом имеются в продаже: рапамицин (сиролимус), макроциклический лактон грибкового происхождения, и эверолимус, в который ковалентно связанная 2-гидроксиэтильная группа была введена в положение 40. После перорального введения ингибиторы mTOR проникают в клетки и связываются со специфическим цитоплазматическим рецептором, иммунофилином, называемым FK-связывающим белком12, который также служит рецептором такролимуса.Комплекс лекарство-рецептор ингибирует mTOR, нижестоящий эффектор семейства киназ, происходящих от фосфатидилинозитол-3-киназы, которая вместе с протеинкиназой B и через mTOR активирует каскад киназ, которые запускают несколько сигнальных путей, необходимых для T пролиферация клеток [67]. Ингибиторы mTOR в основном используются для иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов. Ингибиторы mTOR увеличивают смертность плода у экспериментальных животных. Однако тератогенных эффектов ни у крыс, ни у кроликов не наблюдалось.Данных о беременных женщинах, получавших лечение этими препаратами, недостаточно. Сообщалось об отдельных случаях рождения здоровых новорожденных от матерей, получавших ингибиторы mTOR [68,69,70,71]. FDA относит эти препараты к категории C (тератогенный риск нельзя исключать из-за отсутствия информации).

7. Моноклональные антитела

7.1. Ритуксимаб (RTX)

RTX представляет собой химерное человеческое/мышиное моноклональное антитело с высокой аффинностью к антигену CD20, мембранному белку, экспрессируемому на В-клетках.RTX вызывает очень быструю элиминацию циркулирующих В-клеток (измеряемую в часах), которая может сохраняться в течение недель или месяцев. Большое количество данных показывает, что RTX истощает CD20+ B-клетки посредством трех возможных механизмов действия: антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, клеточно-опосредованная цитотоксичность и апоптоз. RTX используется для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза и большинства аутоиммунных заболеваний.

Согласно FDA нельзя исключить тератогенный риск для RTX (категория C).Однако, несмотря на рекомендации избегать беременности, женщины могут непреднамеренно забеременеть во время или после лечения RTX. В ретроспективном исследовании была оценена 231 беременность, связанная с воздействием RTX на мать. Из 153 беременностей с известным исходом 90 закончились живорождением. Высокая частота выкидышей (22%) может быть связана с сопутствующей терапией злокачественных или аутоиммунных заболеваний. 22 ребенка родились недоношенными; с одной неонатальной смертью в 6 недель. У одиннадцати новорожденных были гематологические нарушения; ни у кого не было соответствующих инфекций.Сообщалось о четырех неонатальных инфекциях. Были выявлены два врожденных порока развития: косолапость у одного близнеца и порок сердца у одноплодного рождения. Произошла одна материнская смерть от существовавшей ранее аутоиммунной тромбоцитопении. Обратимый В-клеточный дефицит был отмечен у детей, рожденных от матерей, получавших РТКС во втором и третьем триместре беременности [72]. Согласно данным рекомендациям, женщины должны избегать беременности в течение примерно 6 месяцев после воздействия RTX. Назначение RTX беременной женщине не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск для плода [73,74,75].Данных о применении RTX при грудном вскармливании нет. Долгосрочные последствия внутриутробного воздействия RTX неизвестны.
7.2. Экулизумаб

Экулизумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, направленное против белка комплемента С5. Связываясь с C5 с высокой аффинностью, экулизумаб ингибирует его расщепление до C5a и C5b и предотвращает образование воспалительного терминального комплекса комплемента C5b-9 (также называемого мембраноатакующим комплексом), который проявляет гемолитическую активность. Экулизумаб сохраняет ранние компоненты активации комплемента, необходимые для опсонизации микроорганизмов и клиренса иммунных комплексов.Основными показаниями к назначению экулизумаба являются пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), атипичный гемолитико-уремический синдром и гломерулопатия С3. Он также использовался для лечения опосредованного антителами отказа от трансплантации органов.

У животных экулизумаб проникает через плаценту и может вызывать повышение частоты аномалий развития и смертности. Сообщалось о редких случаях дисплазии сетчатки у новорожденных от матерей, получавших экулизумаб. Опыт применения экулизумаба у беременных невелик.Большинство данных поступают от беременностей у женщин с ПНГ. Для оценки безопасности и эффективности экулизумаба у беременных с ПНГ врачам, участвующим в международном регистре ПНГ, был разослан вопросник. Были оценены данные о 75 беременностях у 61 женщины. Случаев материнской смертности не было, а внутриутробных смертей – 3 человека (4%). Шесть выкидышей (8%) произошли в течение первого триместра. Всего на грудном вскармливании находилось 25 детей, и в 10 из них было исследовано грудное молоко на наличие экулизумаба; препарат не был обнаружен ни в одном из 10 образцов грудного молока.Исследователи пришли к выводу, что экулизумаб приносит пользу женщинам с ПНГ во время беременности, о чем свидетельствует высокая выживаемость плода и низкая частота осложнений у матери [76]. Аналогичные выводы были сделаны в многоцентровом японском исследовании [77]. Теоретически экулизумаб может также вызывать терминальное ингибирование комплемента в кровотоке плода. Однако в исследовании двух новорожденных от матерей, получавших экулизумаб во время беременности, антитела не накапливались в плазме плода и не нарушали функцию комплемента у новорожденных [78].Однако, по словам производителя, препарат следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза может оправдать потенциально повышенный риск для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после лечения.
7.3. TNF-Inhibitors

Инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол представляют собой моноклональные антитела, направленные против фактора некроза опухоли α (TNFα), но не против TNFβ. Эти препараты одобрены регулирующими органами для лечения ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, бляшечного псориаза, псориатического артрита.Адалимумаб и цертолизумаб вводят подкожно, инфликсимаб вводят внутривенно, а голимумаб можно вводить подкожно или внутривенно.

Имеющиеся данные о беременности в основном получены из историй болезни или ретроспективных исследований. В этих исследованиях не было выявлено избыточного количества врожденных дефектов при применении инфликсимаба. Однако новорожденные, подвергшиеся воздействию, чаще рождались преждевременно и имели меньшую массу тела, чем другие новорожденные от матерей с ревматоидным артритом [79,80,81,82].В недавнем отчете проанализированы данные о 1457 беременностях, подвергшихся воздействию инфликсимаба или адалимумаба, при этом 1313/7722 (17,0%) страдали болезнью Крона и 144/3553 (4,1%) язвенным колитом. После поправки на ряд других переменных лечение анти-ФНОα было связано с более высоким риском общих материнских осложнений (отношение шансов 1,49) и инфекций (отношение шансов 1,49 и 1,31 соответственно). Поддержание анти-TNFα через 24 недели не увеличивало риск материнских осложнений, но прекращение анти-TNFα увеличивало риск рецидива.Если эти препараты продолжают принимать на более поздних сроках беременности, следует избегать введения живых вакцин новорожденным до 7-месячного возраста. Повышенного риска инфицирования у детей до года жизни не обнаружено [83]. FDA включает инфликсимаб и адалимумаб в категорию B (отсутствие документально подтвержденного повышенного риска структурных дефектов). Британское общество ревматологов предполагает, что инфликсимаб может быть продолжен до 16 недель, а адалимумаб может быть продолжен до второго триместра беременности при наличии строгих показаний [84].Информация о применении голимумаба во время беременности ограничена. Лау и др. [85] провели обзор 42 беременных женщин, получавших голимумаб. Результатом этих беременностей было 19 живорождений, 13 самопроизвольных абортов и 6 плановых абортов. Из 13 матерей, перенесших выкидыши, 30,8% получали одновременное лечение метотрексатом. Поскольку голимумаб представляет собой большую белковую молекулу, его количество в молоке, вероятно, будет очень низким. FDA относит внутривенный голимумаб к категории B. Цертолизумаб пегол практически не имеет активной плацентарной передачи.Данные, извлеченные из базы данных по безопасности UCB Pharma, показали, что из 538 беременностей, подвергшихся воздействию цертолизумаба, 459 закончились живорождением (85,3%), 47 выкидышами (8,7%), 27 плановыми абортами (5,0%) и 5 ​​мертворождением (0,9%). %). Среди 459 новорожденных было 8 серьезных врожденных пороков развития (1,7%) [86]. Данные обнадеживают для женщин детородного возраста, рассматривающих возможность лечения цертолизумаб пеголом.
7.4. Белимумаб
Белимумаб представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, которое специфически связывается со стимулятором растворимых В-лимфоцитов (BlyS), вызывая снижение числа периферических наивных, переходных и активированных В-клеток.Он был одобрен в 2011 г. для лечения системной красной волчанки, и по этой причине опыт применения при беременности пока невелик. У беременных обезьян, получавших белимумаб внутривенно на протяжении всей беременности, был продемонстрирован трансплацентарный переход, но у новорожденных не наблюдалось врожденных пороков развития [87]. Компания GlaxoSmithKline сообщила только о 95 случаях беременности у женщин, получавших белимумаб в контролируемых рандомизированных исследованиях. Большинство этих пациентов получали сопутствующие лекарства, в том числе несколько тератогенных препаратов.Тридцать пять беременностей прервались при живорождении без врожденных аномалий, 3 при живорождении с врожденными аномалиями, 23 при выкидыше, 2 при мертворождении без врожденной аномалии, 20 были прерваны по выбору и 12 продолжаются/неизвестно. Из трех врожденных аномалий одна была связана с синдромом Денди-Уокера, одна была связана с воздействием известного тератогенного препарата, а третья была связана с хромосомной транслокацией у матери и не могла быть связана с белимумабом [88].Британское общество ревматологов рекомендует не назначать белимумаб во время беременности и лактации [84]. В заключение следует отметить, что недостаточно данных о людях, чтобы продемонстрировать безопасность применения белимумаба во время беременности.

8. Ингибиторы протеасом

Бортезомиб
Протеасома регулирует экспрессию и функцию белка путем деградации убиквитилированных белков, а также очищает клетку от аномальных или неправильно свернутых белков. Ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, тем самым запуская запрограммированную гибель клеток в опухолевых клетках.Бортезомиб представляет собой N-защищенный дипептид, который связывается с каталитическим сайтом протеасомы 26S с высокой аффинностью и специфичностью. Он вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов, продуцируемых протеасомой [89]. Бортезомиб одобрен для лечения пациентов с множественной миеломой, а также используется у пациентов с мантийной лимфомой и в некоторых случаях отторжения, опосредованного антителами. FDA классифицирует бортезомиб как категорию D. В исследованиях на животных он может вызывать эмбриофетальную гибель при дозах ниже клинической.Нет контролируемых данных о беременности человека. Беременность противопоказана, женщинам детородного возраста рекомендуется эффективная контрацепция. Множественная миелома крайне редко встречается во время беременности. По возможности бортезомиб следует назначать после родов. Обзор 32 случаев беременности у женщин с множественной миеломой показал, что кесарево сечение было наиболее распространенной формой родов (82%). Около 88% новорожденных были здоровы, хотя 73% из них были недоношенными, отчасти из-за ускоренных родов при критических беременностях [90].Экскреция бортезомиба с грудным молоком неизвестна.

9. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК)

Тирозинкиназы представляют собой ферменты, ответственные за активацию многих белков посредством каскадов передачи сигнала. Белки активируются путем добавления к белку фосфатной группы (фосфорилирование), что ингибируется ИТК.

Мезилат иматиниба является прародителем ИТК. Он одобрен для лечения хронического миелоидного лейкоза, желудочно-кишечных стромальных опухолей и некоторых опухолей головного мозга.Препарат может также оказывать благоприятное действие при некоторых ревматических заболеваниях. Он выпускается в виде твердых капсул, которые следует принимать однократно в день во время еды, запивая стаканом воды. Было обнаружено, что иматиниб оказывает тератогенное действие на крыс и не рекомендуется для использования во время беременности. Недостаточно данных о том, что пациенты, получавшие мезилат иматиниба, забеременели и завершили беременность. Кроме того, плохо изучен плацентарный перенос ИТК у человека. В исследовании сообщались данные о результатах 125 беременностей, подвергшихся воздействию иматиниба.Из них 50% родили нормальных детей, а 28% подверглись плановому аборту, трое – после выявления аномалий. В общей сложности было выявлено 12 младенцев, у которых были выявлены аномалии, трое из которых имели поразительно схожие комплексные пороки развития, явно вызывающие беспокойство. По-видимому, хотя большинство беременностей, подвергшихся воздействию иматиниба, вероятно, имеют успешный исход, остается риск того, что воздействие может привести к серьезным порокам развития плода [91]. В другом исследовании проанализировано 22 случая наступления беременности у женщин с хроническим миелоидным лейкозом на фоне терапии иматинибом.Из них 9 женщин, планировавших беременность, находились в полной ремиссии не менее 2 лет, и им было рекомендовано прекратить прием иматиниба за 1 мес до зачатия и 3 мес после зачатия (первый триместр). Желающие пациенты-мужчины прекратили терапию за месяц до зачатия их жен. В 13 незапланированных случаях все пациентки принимали иматиниб во время зачатия. В результате 22 беременностей родилось семь детей мужского пола и восемь девочек. Было три выкидыша и четыре плановых аборта, а также один случай гипоспадии и еще один случай легкой гидроцефалии, что свидетельствует о том, что незапланированная беременность может привести к выкидышу или врожденной аномалии [92].ИТК второго поколения включают дазатиниб, нолитиниб и боватиниб. Эти TKI работают, блокируя ряд тирозинкиназ, таких как семейство киназ Bcr-Abl и Src. Они используются при лечении хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза, положительного по филадельфийской хромосоме. Имеются ограниченные данные о применении дазатиниба во время беременности. В обзоре 15 из 46 женщин (33%) родили нормального ребенка; У 18 (39%) и 8 (17%) был плановый или самопроизвольный аборт, у 5 (11%) была аномальная беременность.Было 7 сообщений об аномалиях плода/младенца (энцефалоцеле, аномалии почек и водянка плода). Вместо этого 30 из 33 (91%) младенцев, рожденных мужчинами, получавшими дазатиниб, при рождении были нормальными [93]. В брошюре исследователя нилотиниба был только один случай с аномалиями развития плода из 45 беременностей, подвергшихся воздействию препарата. Кроме того, была обнаружена одна женщина, беременная близнецами, у одного из которых развилась врожденная транспозиция магистральных сосудов, приведшая к смерти, а у другого близнеца возникли несерьезные шумы в сердце.Женщины детородного возраста с хроническим миелоидным лейкозом должны быть проинформированы о рисках приема дазатиниба во время беременности [94]. ИТК третьего поколения включают эрлотиниб, гефитиниб, бозутиниб и понатиниб. Они используются при хроническом миелоидном лейкозе и являются таргетной терапией первой линии при немелкоклеточном раке легкого IV стадии. Эти препараты имеют низкую трансплацентарную передачу. Мало что известно об их использовании во время беременности. Их тератогенность, по-видимому, аналогична таковой, наблюдаемой при использовании других ИТК [95].Ввиду потенциальных эмбриотоксических эффектов ИТК отнесены FDA к категории D. Во время органогенеза следует избегать всех ИТК. Наиболее безопасные потенциальные терапевтические варианты лечения хронического миелоидного лейкоза во время беременности включают временное прекращение приема ингибитора тирозинкиназы с последующим наблюдением или вмешательством интерферона-α и/или лейкафереза ​​[96]. Терапию ИТК следует рассматривать только в том случае, если происходит цитогенетический или гематологический рецидив и не существует эффективных альтернативных методов лечения.

10. Гибридные белки

Этанерцепт представляет собой растворимый гибридный белок, продуцируемый рекомбинантной ДНК, который специфически связывается с ФНО и действует как ингибитор ФНО. Этанерцепт имитирует ингибирующее действие растворимых рецепторов ФНО, с той разницей, что этанерцепт имеет более длительный период полувыведения и более глубокий и продолжительный биологический эффект, чем природный растворимый рецептор ФНО. Подобно моноклональным антителам против TNFα, Этанерцепт также используется для лечения ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита.Псориатический артрит, бляшечный псориаз и анкилозирующий спондилит. Ряд исследований показал, что этанерцепт может нести риск неблагоприятного исхода беременности умеренной клинической значимости, аналогичный риску антител к TNFα [97,98]. домен CTLA-4. Его применяют при ревматоидном артрите и псориатическом артрите. В обзоре сообщалось о 151 беременности после воздействия абатацепта на мать.Семь из 86 (8,1%) живорожденных имели врожденные аномалии (заячья губа/волчья пасть, врожденная аномалия аорты, менингоцеле, стеноз привратника, порок развития черепа, дефект межжелудочковой перегородки/врожденный порок развития артерий и синдром Дауна с преждевременным разрывом плодных оболочек в возрасте 17 недель). что привело к живорождению посредством кесарева сечения и последующей младенческой смерти). Кроме того, 59 из 151 (39,0%) случая воздействия на мать закончились абортом (40 самопроизвольных и 19 плановых). Исследователи пришли к выводу, что абатацепт следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода [99].

11. Гидроксихлорохин (ГХХ)

ГХХ является гидроксилированным аналогом хлорохина. Препарат первоначально использовался в качестве противомалярийного средства, поскольку он может ингибировать полимеразу плазмодиального гема. HCQ не относится к иммунодепрессантам. Однако HCQ может вызывать расширение и вакуолизацию лизосом и угнетение их функций [100]. Эти изменения могут нарушать функцию иммунокомпетентных клеток и вызывать подавление иммунного ответа против аутоантигенных пептидов, свойство, которое можно использовать при лечении системной красной волчанки.Исследования на животных выявили доказательства вреда для плода. Использование хлорохина и производных в высоких дозах и в течение длительного времени было связано с неврологическими нарушениями и нарушениями слуха, равновесия и зрения у плода. Нет контролируемых данных о беременности человека. HCQ отнесен FDA к категории C. В больших сериях беременных с заболеваниями соединительной ткани сообщалось, что исходы беременности и исход плода не отличались у женщин, получавших HCQ, и у женщин контрольной группы с аналогичными заболеваниями [101, 102].У больных СКВ препарат не вызывает фетальной токсичности, тогда как прекращение лечения ГХ во время беременности увеличивает степень активности волчанки [103]. Положительный эффект использования HCQ во время беременности при СКВ подчеркивается значительным снижением частоты недоношенности и задержки внутриутробного развития в уязвимой популяции преждевременных родов [104,105]. Младенцы, подвергшиеся воздействию гидроксихлорохина во время грудного вскармливания, получают лишь небольшое количество препарата с грудным молоком. У небольшого числа детей в возрасте по крайней мере до одного года тщательное наблюдение не выявило неблагоприятного воздействия на рост, зрение или слух [106,107].Международные эксперты указывают, что гидроксихлорохин допустим во время грудного вскармливания [108,109].

На основании этих данных мы считаем, что терапию HCQ можно продолжать на протяжении всей беременности у пациенток с СКВ.

12. Метотрексат

Метотрексат является антиметаболитом антифолатного типа. Метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу, фермент, который катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для синтеза de novo нуклеозида тимидина, необходимого для синтеза ДНК.Кроме того, фолиевая кислота необходима для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, поэтому синтез будет ингибироваться. Таким образом, метотрексат ингибирует синтез ДНК, РНК, тимидилатов и белков [110]. Метотрексат используется при химиотерапии злокачественных опухолей, таких как хориокарцинома и другие трофобластические опухоли, а также для поддерживающей терапии острого лимфоцитарного лейкоза. Препарат также используется для лечения пациентов с ревматоидным артритом (и при некоторых других формах воспалительного артрита и аутоиммунных заболеваний.Метотрексат вызывает тератогенные эффекты, эмбриотоксичность, аборты и дефекты плода у человека. Также сообщалось, что он вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии. Препарат классифицируется Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в категории X и не должен использоваться во время беременности, если только он не показан для прерывания внутриматочной или внематочной беременности [111].

13. Выводы

Планирование беременности в период покоящихся фаз заболеваний является необходимым условием благополучного исхода для матери и плода.Лечение, необходимое для контроля заболевания во время беременности, чтобы избежать рисков для плода, не является второстепенной проблемой, и в настоящее время оно представляет собой настоящую проблему. Имеющиеся данные позволяют предположить, что для ряда препаратов, представленных на рынке в течение многих лет, короткодействующие глюкокортикоиды, азатиоприн и ингибиторы кальциневрина можно считать «относительно» безопасными в отношении риска серьезных врожденных пороков развития. Внедрение ряда биологических препаратов в лечение многих заболеваний улучшило их прогноз, позволив все большему числу женщин забеременеть.К сожалению, имеется мало данных о совместимости биологических препаратов с репродукцией. Лечение ингибитором ФНО не было связано с повышенным риском пороков развития. Это единственные биологические препараты, применение которых при наличии строгих показаний подтверждается имеющимися данными, по крайней мере, в первом триместре беременности. Никакие другие биологические препараты не были изучены в достаточной степени во время беременности человека, чтобы сделать твердые выводы о безопасности. В ожидании более надежных данных рекомендуется отменить эти препараты до зачатия.

К сожалению, данные о долгосрочной безопасности у детей, подвергшихся антенатальному облучению, также отсутствуют. Это представляет серьезную озабоченность в связи с сообщениями об ассоциации между внутриутробными событиями и поздним развитием неврологических и метаболических нарушений. Только массовое поголовье с длительным наблюдением детей, рожденных от женщин, принимавших во время беременности тот или иной препарат, позволит считать этот препарат безопасным для потомства.

Какие антибиотики безопасны в первом триместре беременности? | 2018-02-09 | AHC Media – Издательство о непрерывном медицинском образовании | Relias Media

Автор: Ребекка Х.Аллен , MD, MPH

Адъюнкт-профессор кафедры акушерства и гинекологии, Медицинская школа Уоррена Альперта Университета Брауна, Больница для женщин и младенцев, Провиденс, Род-Айленд

Доктор Аллен сообщает, что она является тренером Nexplanon для Merck.

В общей сложности у 7,2% беременных была диагностирована инфекция мочевыводящих путей, из них 69% выписали антибиотики. Наиболее распространенными антибиотиками, назначаемыми в первом триместре, были нитрофурантоин, ципрофлоксацин, цефалексин и триметоприм-сульфаметоксазол.

Ailes EC, Summers AD, Tran EL, et al. Антибиотики выдаются застрахованным в частном порядке беременным женщинам с инфекциями мочевыводящих путей — США, 2014 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018; 67:18-22.

Это поперечное исследование, проведенное Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC), было разработано для определения антибиотиков, назначаемых беременным женщинам с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП). Коммерческая база данных Truven Health MarketScan содержит удобную выборку женщин с частной медицинской страховкой, спонсируемой работодателем.Эта база данных была запрошена для выявления женщин, которые были беременны в 2014 г. (в 2014 г. беременность должна была включать как минимум один день). Чтобы быть включенными, беременные женщины должны были быть постоянно застрахованы с покрытием отпускаемых по рецепту лекарств или пропустить только один месяц регистрации от 90 дней до последней менструации до конца беременности. Претензии из кабинетов врачей, отделений неотложной помощи и центров неотложной помощи были изучены для выявления лиц с диагнозом ИМП с использованием диагностических кодов МКБ-9.Стационарные госпитализации и женщины с рецидивами ИМП (три и более за период исследования) были исключены. Затем был проведен поиск в записях о рецептах для выявления антибиотиков, выданных в день и в течение семи дней после амбулаторной заявки на ИМП.

Исследователи определили 482 917 беременных женщин, которые соответствовали критериям исследования. Среди них 34 864 (7,2%) были диагностированы ИМП, 41% в первом триместре, 22% во втором триместре и 11,8% в третьем триместре.В целом, 69% женщин с диагнозом ИМП выписали лекарства по рецепту в течение семи дней после амбулаторного визита. Наиболее часто назначаемыми при беременности антибиотиками были нитрофурантоин, цефалоспорины и пенициллины. Наиболее часто назначаемыми препаратами в первом триместре были нитрофурантоин (37,5%), ципрофлоксацин (10,5%), цефалексин (10,3%) и триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМХ; 7,6%).

КОММЕНТАРИЙ

CDC провел это исследование, чтобы выяснить, какие антибиотики назначались беременным женщинам в первом триместре для лечения ИМП, на основании беспокойства о тератогенности нитрофурантоина и TMP-SMX.Как было подтверждено в этом исследовании, ИМП/бессимптомная бактериурия встречается примерно у 8% беременных женщин. У беременных нелеченные ИМП/бессимптомная бактериурия могут привести к пиелонефриту, сепсису и преждевременным родам, что приводит к тяжелой заболеваемости матери и плода и, возможно, к летальному исходу. 1 Поэтому в первом триместре беременности беременных женщин обследуют на бактериурию и лечат, если результат посева положительный, чтобы предотвратить пиелонефрит. 2

Ограничения исследования включали использование кодов диагнозов и процедур для выявления беременностей и ИМП, которые могут быть ошибочно классифицированы.Даты последних менструаций, даты родов и диагнозы ИМП не подтверждались изучением истории болезни. Кроме того, в некоторых случаях, когда врач назначал лечение, беременность могла быть еще не диагностирована. Кроме того, не было установлено специфическое и надлежащее использование нитрофурантоина или TMP-SMX на основании отчетов о чувствительности культуры. Наконец, базу данных нельзя обобщить на население США, а рецепты на антибиотики, оплачиваемые из собственного кармана, не учитывались.

Хотя пенициллины, цефалоспорины, метронидазол и эритромицин/азитромицин считаются безопасными для эмбрионального органогенеза, остаются вопросы относительно нитрофурантоина и TMP-SMX. Фторхинолоны обычно не назначают во время беременности из-за опасений по поводу их токсичности для развивающегося хряща в исследованиях на животных. Я подозреваю, что использование ципрофлоксацина, задокументированное в этом исследовании, в течение первого триместра имело место в основном в тех случаях, когда беременность еще не была диагностирована клинически.

Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) в 2011 г. опубликовал мнение комитета, обновленное в 2017 г., в котором рассматриваются опасения, связанные с нитрофурантоином и TMP-SMX. 3 По сути, исследования случай-контроль с использованием базы данных Национального исследования по предотвращению врожденных дефектов показали взаимосвязь между приемом нитрофурантоина и TMP-SMX во время беременности и врожденными дефектами. 4,5 Тем не менее, эти исследования имеют серьезные ограничения, такие как необходимость полагаться на то, что матери могут вспомнить послеродовой период, была ли у них диагностирована ИМП во время беременности, и какой антибиотик им был назначен.Диагноз и назначение антибиотиков не были подтверждены в медицинской карте, и многие матери не могли вспомнить конкретное название прописанного антибиотика. Другие исследования не показали никакой связи. 6 Таким образом, данные неоднозначны, и ACOG рекомендовал использовать нитрофурантоин и TMP-SMX в первом триместре, когда не существует другой подходящей альтернативы (например, нельзя использовать пенициллин или цефалоспорин).

Мы все должны бережно относиться к антибиотикам при лечении пациентов и тщательно выбирать антибиотики.Часто, несмотря на метод чистого отлова, посев мочи контаминируется во время беременности, и мы должны быть уверены, что лечим только женщин с признанными уропатогенами. Посев мочи всегда можно повторить для подтверждения диагноза. Тем не менее, беременным женщинам не следует отказывать в лечении ИМП/бессимптомной бактериурии на основании теоретических опасений по поводу врожденных дефектов. Отсутствие лечения может привести к более разрушительным неблагоприятным исходам как для матери, так и для плода, таким как сепсис, преждевременные роды и смерть.

ССЫЛКИ

  1. Американский колледж акушеров-гинекологов/Американская академия педиатрии. Руководство по перинатальной помощи . 8-е изд. Сентябрь 2017.
  2. Николь Л.Э., Брэдли С., Колган Р. и др.; Американское общество инфекционистов; Американское общество нефрологов; Американское гериатрическое общество. Рекомендации Американского общества инфекционных заболеваний по диагностике и лечению бессимптомной бактериурии у взрослых. Clin Infect Dis 2005;40:643-654.
  3. Заключение комитета ACOG № 717. Сульфонамиды, нитрофурантоин и риск врожденных дефектов. Сентябрь 2017.
  4. Ailes EC, Gilboa SM, Gill SK, et al; Национальное исследование по профилактике врожденных дефектов. Ассоциация между использованием антибиотиков беременными женщинами с инфекциями мочевыводящих путей в первом триместре и врожденными дефектами, Национальное исследование по предотвращению врожденных дефектов с 1997 по 2011 год. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016;
  5. Crider KS, Cleves MA, Reefhuis J, et al.Использование антибактериальных препаратов во время беременности и риск врожденных дефектов: Национальное исследование по предотвращению врожденных дефектов. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:978-985.
  6. Норденг Х., Лупаттелли А., Роморен М., Корен Г. Неонатальные исходы после гестационного воздействия нитрофурантоина. Obstet Gynecol 2013;121:306-313.

Лечение тошноты и рвоты у беременных

Исследования показали, что упреждающее лечение на ранних сроках беременности снижает тяжесть симптомов 3 и может оказать серьезное влияние на здоровье и качество жизни беременной женщины.Однако исследования показали, что многие женщины не получают соответствующей информации об изменении образа жизни или своевременном медикаментозном лечении. 4

Когда симптомы сохраняются, несмотря на образ жизни, диету и немедикаментозные вмешательства (см. вставку 1), показано медикаментозное лечение. Несмотря на распространенность тошноты и рвоты во время беременности, не хватает доказательств высокого качества в поддержку текущих рекомендаций по лечению. 5 , 6 Имеются этические проблемы, связанные с рандомизированными контролируемыми исследованиями на беременных женщинах, а также трудность количественного определения уровней тошноты и рвоты.

Фармакологическая терапия


В Австралии Администрация терапевтических товаров определяет классификацию лекарств при беременности (tga.gov.au/hp/medicines-pregnancy-categorisation.htm), и обновления доступны в базе данных о назначении лекарств при беременности. 7 Дополнительную информацию о лекарстве можно получить, нажав на лекарство в поле поиска.

Алгоритм лечения, основанный на фактических данных, разработанный информационной службой тератологии Motherisk в Канаде 8 , был адаптирован для использования в Австралии (вставка 2). 9 Беременные женщины могут быть уверены, что имеется большой опыт применения препаратов, включенных в рекомендации, и что ни один из них не увеличивает риск неблагоприятных исходов беременности. Стоит подчеркнуть, что все женщины имеют фоновый риск около 3% рождения ребенка с серьезным врожденным дефектом и что примерно 15% известных беременностей заканчиваются выкидышем, независимо от того, какие лекарства принимает мать.

Пиридоксин

Пиридоксин (витамин B6, без категорий) считается терапией первой линии и может приниматься в сочетании с другими противорвотными средствами. 8 , 9

Доксиламин с пиридоксином

Таблетки пролонгированного действия, сочетающие 10 мг доксиламина и 10 мг пиридоксина, уже много лет доступны в Канаде для лечения тошноты и рвоты у беременных. В 2013 году он также был одобрен в США после рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, которое показало его эффективность и хорошую переносимость. 10 Аналогичный продукт (Дебендокс) был добровольно отозван в Австралии в 1983 году после заявлений о том, что он вызывает врожденные дефекты.Последующие исследования показали, что это утверждение было необоснованным, однако в течение 30 лет австралийским женщинам отказывали в этом безопасном и эффективном лечении. 11 Однако эти два отдельных лекарства можно приобрести без рецепта в Австралии. 12

Прохлорперазин

Прохлорперазин — препарат категории С для беременных. В нем содержится предупреждение о том, что «при приеме в высоких дозах на поздних сроках беременности фенотиазины вызывают длительные неврологические расстройства у младенцев».Это вряд ли актуально для матерей, принимающих прохлорперазин на ранних сроках беременности.

Метоклопрамид

Метоклопрамид относится к категории А при беременности и является наиболее часто назначаемым противорвотным средством при беременности. Категория А может показаться обнадеживающей с точки зрения безопасности, но не дает никаких указаний на эффективность препарата. На самом деле многие беременные женщины сообщают, что метоклопрамид неэффективен при тошноте и рвоте. 4

Ондансетрон

Хотя данные о безопасности ондансетрона при беременности ограничены, его часто назначают женщинам с гиперемезисом беременных.Не рекомендуется в качестве терапии первой линии, особенно в первом триместре беременности. 13 Ондансетрон обычно вызывает запор, который уже может быть проблемой во время беременности. Рекомендуется умеренное использование ондансетрона и одновременное назначение слабительных средств (например, подорожника, докузата, лактулозы, полиэтиленгликоля).

Миртазапин

Миртазапин, антидепрессант, блокирующий рецепторы 5-HT3, может быть альтернативой, когда другие противорвотные средства не помогают при гиперемезии.В двух небольших сериях случаев 14 , 15 и трех отчетах о случаях 16-18 описывается значительное улучшение симптомов гиперемезиса беременных, которые устойчивы к другим лекарствам.

Кортикостероиды

Использование кортикостероидов должно быть ограничено женщинами с непреодолимой тошнотой и рвотой во время беременности. Женщинам следует регулярно наблюдаться у врача, чтобы убедиться, что стероиды не принимаются в течение длительного времени. Кортикостероиды лучше избегать в первые 10 недель беременности из-за возможной связи с расщелиной губы и неба. 9

Другие методы лечения

Антациды, ранитидин и ингибиторы протонной помпы рекомендуются для лечения кислотного рефлюкса или вздутия живота, поскольку эти состояния могут усугубить тошноту и рвоту во время беременности. 8

Женщины с длительной рвотой могут быть подвержены риску дефицита тиамина. У таких женщин следует рассмотреть заместительную терапию тиамином (100 мг в день перорально или внутривенно).

Солнечное отравление в сравнении с солнечным ожогом: симптомы и лечение от экспертов

Большинство из нас знает, что солнечные ультрафиолетовые лучи, улучшающие настроение, имеют темную сторону: незащищенное воздействие может привести к солнечным ожогам, преждевременному старению кожи, раку кожи и «солнечному отравлению». — что обычно относится к плохому самочувствию после слишком долгого пребывания на солнце.

Что такое отравление солнцем? Это термин, который вы, возможно, слышали в какой-то момент своей жизни — возможно, ваши мама или папа (правильно!) сказали вам «наносить солнцезащитный крем, чтобы не получить отравление солнцем!» — но если вы все еще не совсем уверены что это такое, не волнуйтесь, вы не одиноки. Это потому, что отравление солнцем не является официальным медицинским термином или диагнозом; скорее это разговорная фраза, которую пациенты и врачи определили на основе консенсуса больше, чем что-либо еще. (В результате не все специалисты согласны с его определением.)

Наиболее распространенная неофициальная интерпретация отравления солнцем заключается в том, что оно «описывает плохое самочувствие из-за сильного солнечного ожога», — говорит сертифицированный советом дерматолог Ципора Шейнхаус, доктор медицинских наук, основатель SkinSafe Dermatology and Skin Care в Беверли-Хиллз.

Читайте советы экспертов о том, как распознать, лечить и предотвратить солнечное отравление (или обычный солнечный ожог, если уж на то пошло).

Симптомы отравления солнцем | Что вызывает отравление солнцем? | Солнечное отравление vs.солнечный ожог | Как солнечный ожог превращается в солнечное отравление? | Когда обратиться к врачу | Лечение солнечных отравлений в домашних условиях | Может ли солнце сделать вас больным без солнечных ожогов? | Предотвращение отравления солнцем

Во-первых, каковы симптомы отравления солнцем?

«Отравление солнцем часто напоминает грипп или даже аллергическую реакцию», — объясняет доктор Шейнхаус.Симптомы солнечного отравления, которые могут длиться в течение дня или более, в зависимости от того, как быстро вы их лечите, широко варьируются в зависимости от тяжести солнечного ожога, но могут включать следующее:

  • Головная боль
  • Лихорадка
  • Тошнота и рвота
  • Вялость
  • Головокружение
  • Боли в теле
  • Обезвоживание

Наверх

Что вызывает отравление солнцем?

«Солнечное отравление в первую очередь происходит из-за слишком длительного нахождения на солнце без надлежащей защиты, поэтому вы получаете действительно серьезный солнечный ожог», — Эппл Бодемер, доктор медицинских наук, доцент дерматологии в Школе медицины и общественного здравоохранения при Университет Висконсин-Мэдисон, сообщает SELF.«Вероятно, наиболее распространенный способ, которым это происходит, — это когда люди, которые не были на солнце много, отправляются на зимние каникулы на пляж и забывают прикрыться или нанести достаточное количество солнцезащитного крема в свой первый день». По ее словам, если солнце яркое, одного дня может хватить.

«Кроме того, некоторые лекарства, такие как аккутан, который мы назначаем для лечения акне, некоторые антибиотики и средства местного действия, такие как ретин-А, обладают фотосенсибилизирующим действием, что означает, что они делают вас гораздо более чувствительными к солнцу», — говорит доктор.Бодемер. «Надеюсь, врач предупредит вас об этом при назначении, но если кто-то не знает об этом, он может получить серьезные ожоги намного быстрее, чем обычно».

Наверх

Как узнать, есть ли у вас солнечное отравление или солнечный ожог?

В какой-то момент своей жизни вы, вероятно, сталкивались с легкими солнечными ожогами: ваша кожа становится нежной, теплой и, возможно, красной (в зависимости от тона вашей кожи) на участках тела, которые не были покрыты солнцезащитным кремом или физический блок (например, шляпа или пляжный зонт).По словам доктора Шейнхауса, тяжелые солнечные ожоги связаны с локальным отеком кожи, болью и волдырями от солнечных ожогов.

Каковы же признаки отравления солнцем? По словам доктора Бодемера, серьезный солнечный ожог может привести к солнечному отравлению, когда симптомы, которые вы испытываете, также включают головную боль, тошноту, озноб, лихорадку, головокружение, вялость и/или слабость.

Наверх

Как сильный солнечный ожог превращается в солнечное отравление?

Солнечный ожог превращается в солнечное отравление, когда шок от ожога вызывает в организме интенсивную реакцию иммунной системы, которая приводит к симптомам, описанным выше.«Ожог похож на травму кожи. Ваше тело реагирует на это, высвобождая провоспалительные цитокины (белки, вырабатываемые клетками), которые вызывают системные симптомы, такие как головная боль и тошнота — по сути, это чувство плохого самочувствия», — сертифицированный дерматолог Алисия Барба, доктор медицинских наук, основатель дерматологической клиники Барба в Майами. Кожная клиника и главный исследователь International Dermatology Research, рассказывает SELF.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.