Норма гемоглобина у недоношенных детей: Лечение анемии у детей | Клиника Семейный доктор

Содержание

Анемия у детей – ГБУЗ “Кореновская ЦРБ” МЗ КК

Анемия у детей – гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови. При различных формах анемии у детей отмечаются общая слабость, быстрая утомляемость, бледность кожи и слизистых, головокружение, сердцебиение. Анемия у детей диагностируется по клиническим и лабораторным данным (общий анализ крови, определение билирубина, сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, исследование пунктата костного мозга и т. д.). Общие принципы лечения анемии у детей включают организацию рационального питания, своевременное введение прикормов, витаминотерапию, прием препаратов железа, ФТЛ (гимнастика, массаж, УФО), по показаниям – проведение гемотрансфузий.

Анемия у детей (малокровие) – патологическое состояние, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина и эритроцитов в крови ребенка. Анемия у детей – чрезвычайно распространенное заболевание в педиатрии. Около 40% случаев анемии диагностируется у детей в возрасте до 3-х лет; 30% – в пубертатном периоде; остальные – в различные возрастные периоды развития ребенка.

Частое возникновение анемии у детей обусловлено их интенсивным ростом, активностью процесса эритропоэза, прогрессивным увеличением числа форменных элементов и ОЦК. Вместе с тем, аппарат кроветворения у детей функционально незрел и весьма уязвим перед лицом различных воздействий. Нормальное протекание кроветворения у детей требует большого количества железа, белка, витаминов и микроэлементов, поэтому любые погрешности вскармливания, инфекции, токсические воздействия на костный мозг способны вызвать развитие анемии у ребенка. Особенно чувствительными в этом плане оказываются дети второго полугодия жизни, у которых истощены неонатальные резервы железа. Длительно существующая анемия у детей сопровождается развитием гипоксии, глубокими тканевыми и органными изменениями. Дети с анемией отстают в физическом и умственном развитии от здоровых сверстников, чаще страдают интеркуррентными заболеваниями, склонны к развитию хронических патологических процессов и различного рода осложнений.

Причины анемии у детей
Факторы, способствующие развитию анемии у детей, делятся на антенатальные, интранатальные и постнатальные.
Антенатальные факторы действуют в течение внутриутробного развития. Для нормального протекания процессов кроветворения у ребенка за период беременности его организм должен получить от матери и накопить достаточное количество железа (около 300 мг). Наиболее интенсивная передача железа от беременной и его депонирование у плода происходит на 28—32 неделях гестации. Нарушение нормального течения беременности в этот период (гестоз, фетоплацентарная недостаточность, угроза самопроизвольного прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты, кровотечение, инфекционные заболевания матери, обострение хронических процессов) приводит к нарушению обмена железом и его недостаточному накоплению в организме ребенка.

Анемия у детей возникает в том случае, если женщина также страдала анемией при беременности. Преждевременные роды приводят к тому, что анемия выявляется у всех недоношенных детей с рождения или приблизительно с 3-го месяца жизни. Развитию анемии у новорожденных детей способствует многоплодная беременность.
Интранатальные факторы анемии у детей связаны, главным образом, с кровопотерей во время родов. Кровопотеря возможна в случае преждевременной отслойки плаценты в период родов, ранней или поздней перевязки пуповины, истечения крови из пуповинного остатка при его ненадлежащей обработке, применения травмирующих акушерских пособий.
Постнатальные факторы анемии у детей включаются после рождения и могут быть эндогенными или экзогенными. Причинами эндогенной анемии у детей могут служить повреждение эритроцитов вследствие гемолитической болезни новорожденных, аномалии синтеза гемоглобина, первичная конституциональная недостаточность костного мозга.
Экзогенные анемии у детей наиболее часто обусловлены алиментарными причинами. В данном случае анемия развивается преимущественно у детей первого года жизни, находящихся на однообразном молочном вскармливании. Анемия у детей раннего возраста может возникать при недостаточном содержании железа в грудном молоке; раннем и необоснованном переводе ребенка на искусственное или смешанное вскармливание; использовании неадаптированных смесей, коровьего или козьего молока для кормления; позднем введении в рацион ребенка прикормов. В более высоком поступлении железа в организм нуждаются недоношенные дети и дети, рожденные с повышенной массой тела. Поэтому несоответствие между поступлением и расходом железа также может послужить причиной анемии у детей первого года жизни.
Анемии у детей могут возникать вследствие регулярных кровопотерь: при частных носовых кровотечениях, болезнях крови (гемофилии, болезни Виллебранда), меноррагии,желудочно-кишечных кровотечениях, после оперативных вмешательств. У детей спищевыми аллергиями, экссудативным диатезом, нейродермитом отмечается повышенная потеря железа через эпителий кожных покровов, поэтому такие дети составляют группу риска по развитию железодефицитной анемии.
Кроме потери железа, к развитию анемии у детей может приводить нарушение его всасывания и обмена. Такие расстройства обычно встречаются при синдроме мальабсорбции (гипотрофии, рахите, лактазной недостаточности, целиакии, кишечной форме муковисцидоза и др.) Анемия у детей может являться следствием любого инфекционного или хронического соматического заболевания (туберкулеза, бактериального эндокардита, бронхоэктатической болезни, пиелонефрита и др.), лейкозов, микозов,глистной инвазии, коллагенозов (СКВ, ревматоидного артрита и др.).
В развитии анемии у детей определенное значение имеет дефицит витаминов группы B, микроэлементов (магния, меди, кобальта), неблагоприятные гигиенические условия, истощение запасов эндогенного железа, наступающее у грудного ребенка к 5-6 мес.

Симптомы анемии у детей

Норма гемоглобина крови у детей до 6 лет составляет 125–135 г/л; об анемии у ребенка говорят в том случае, если этот показатель опускается ниже 110 г/л (у детей до 5 лет) и ниже 120 г/л (у детей старше 5 лет).
Видимые изменения при анемии у детей наблюдаются со стороны кожи и ее придатков: кожные покровы становятся бледными, сухими, шелушащимися; ногти деформируются и становятся ломкими; волосы теряют здоровый блеск. Характерным признаком анемии у детей является симптом Филатова – бледность мочек ушей при осмотре в проходящем свете. При тяжелых формах анемии у детей появляются трещины на ладонях и подошвах, в уголках рта; развивается афтозный стоматит, глоссит. Дети с анемией ослаблены, астеничны, часто болеют ОРВИ, бронхитами и пневмониями, острыми кишечными инфекциями.
Со стороны нервной системы, испытывающей гипоксию, отмечается вялость, плаксивость, быстрая истощаемость, головокружения, поверхностный сон, энурез. Выявляется снижение мышечного тонуса, ребенок плохо переносит физические нагрузки, быстро утомляется. У детей первого года жизни отмечается гипотрофия, происходит регресс психомоторного развития.
При анемии у детей выявляются нарушения функции сердечно-сосудистой системы в видеартериальной гипотонии, ортостатических коллапсов, обмороков, тахикардии, систолического шума.
Со стороны пищеварительной системы у детей с анемией наблюдаются частые срыгивания и рвота после кормления, метеоризм, диарея или запоры, пониженный аппетит, возможно увеличение селезенки и печени.

Лечение анемии у детей
При анемии у детей требуется организация правильного режима дня и сбалансированного питания ребенка, проведение лекарственной терапии и общеукрепляющих мероприятий. Детям рекомендуется достаточное пребывание на свежем воздухе, дополнительный сон; назначается гимнастика и массаж, УФО.
Детям с анемией, находящимся на грудном вскармливании, следует своевременно вводить прикормы (соки, яичный желток, овощи, мясное пюре). Одновременно необходимо скорректировать рацион кормящей женщины, добавить прием поливитаминов и препаратов железа. Детям, получающим искусственное вскармливание, назначаются адаптированные молочные смеси, обогащенные железом. Диета детей старшего возраста должна содержать печень, говядину, бобовые, зелень, морепродукты, фруктовые и овощные соки.

Медикаментозная терапия анемии у детей включает назначение препаратов железа и поливитаминных препаратов до полной нормализации клинико-лабораторных показателей (в среднем 6-10 недель). В тяжелых случаях может потребоваться проведениегемотрансфузии.

Прогноз и профилактика
Прогноз железодефицитных анемий у детей обычно благоприятный. При своевременной диагностике, правильной организации питания, лечении анемии и сопутствующих заболеваний наступает полное выздоровление. Тяжелая анемия у детей может явиться основанием для переноса сроков вакцинации.
Антенатальный этап профилактики анемии у детей включает полноценное питание беременной, достаточное пребывание на свежем воздухе, прием минерально-витаминных комплексов, содержащих железо. Постнатальное предупреждение анемии у детей сводится к естественному вскармливанию, введению прикормов в рекомендуемые сроки, профилактике заболеваний раннего возраста, организации хорошего ухода и оптимального режима для ребенка, проведению превентивных лечебно-профилактических курсов в группах риска.

SP Навигатор: Анемии новорожденных

Определение. Анемия — гематологический синдром, характеризующийся снижением содержания эритроцитов и/или гемоглобина в единице объёма крови.

Критерии диагностики. У новорождённых первой-второй недели жизни её диагностируют при уровне гемоглобина ниже 150 г/л (в капиллярной крови), количестве эритроцитов меньше 4,5*1012 /л и гематокрите менее 0% . Ориентация на данные параметры справедлива только при отсутствии острой кровопотери. На 3–4-й неделе жизни нижней границей нормы принято считать уровень гемоглобина 120 г/л и количество эритроцитов 4,0*10

12/л . Однако при использовании данных критериев нужно помнить, что при тяжёлых состояниях новорождённых, сопровождающихся анемией и полицитемией, нарушением микроциркуляции, могут быть существенные ошибки при исследовании капиллярной крови. Поэтому важно в сомнительных случаях у тяжелобольного пациента определить гемоглобин, гематокрит в крови, взятой из центральной вены (венозный гематокрит на 2–5%, а гемоглобин на 25–50 г/л ниже капиллярного). При невозможности по какой-либо причине провести забор венозной крови необходимо предварительно разогреть ту часть тела (например, пятку), которая будет пунктирована для взятия артериализированной капиллярной крови, и оценивать динамику капиллярного гемоглобина и гематокрита.

Код по МКБ-10 анемии и состояний, при которых она развивается:

P02.0 Поражения плода и новорождённого, обусловленные предлежанием плаценты

P02.1 Поражения плода и новорождённого, обусловленные другими осложнениями, связанными с отделением плаценты и кровотечением

Отслойка плаценты. Внезапное кровотечение. Повреждение плаценты при амниоцентезе, кесаревом сечении или хирургическом вмешательстве. Потеря крови у матери. Преждевременное отделение плаценты.

P02.3 Поражения плода и новорождённого, обусловленные синдромом плацентарной трансфузии

Аномалии плаценты и пуповины, вызывающие трансфузию от плода к плоду или другую плацентарную трансфузию. При необходимости идентифицировать возникшее состояние плода и новорождённого используют дополнительный код.

P50 Кровопотеря у плода

P50.0 Потеря крови плодом из предлежащего сосуда

P50.1 Потеря крови плодом из разорванной пуповины

P50.2 Потеря крови плодом из плаценты

P50.3 Кровотечение у плода другого однояйцевого близнеца

P50. Кровотечение у плода в кровеносное русло матери

P50.5 Потеря крови у плода из перерезанного конца пуповины при однояйцевой двойне

P50.8 Другая форма кровопотери у плода

P50.9 Кровопотеря у плода неуточнённая

P51 Кровотечение из пуповины у новорождённого

P51.0 Массивное кровотечение из пуповины у новорождённого

P51.8 Другое кровотечение из пуповины у новорождённого

P51.9 Кровотечение из пуповины у новорождённого неуточнённое

P52 Внутричерепное нетравматическое кровоизлияние у плода и новорождённого

P52.0 Внутрижелудочковое кровоизлияние (нетравматическое) 1-й степени у плода и новорождённого

Субэпендимальное кровоизлияние (без распространения в желудочки мозга)

P52.1 Внутрижелудочковое кровоизлияние (нетравматическое) 2-й степени у плода и новорождённого

Субэпендимальное кровоизлияние с распространением в желудочки мозга

P52.2 Внутрижелудочковое кровоизлияние (нетравматическое) 3-й степени у плода и новорождённого

Субэпендимальное кровоизлияние с распространением в желудочки и ткани мозга

P52.3 Неуточнённое внутрижелудочковое (нетравматическое) кровоизлияние у плода и новорождённого

P52. Кровоизлияние в мозг (нетравматическое) у плода и новорождённого

P52.5 Субарахноидальное (нетравматическое) кровоизлияние у плода и новорождённого

P52.6 Кровоизлияние в мозжечок и заднюю черепную ямку (нетравматическое) у плода и новорождённого

P52.8 Другие внутричерепные (нетравматические) кровоизлияния у плода и новорождённого

P52.9 Внутричерепное (нетравматическое) кровоизлияние у плода и новорождённого неуточнённое

P53 Геморрагическая болезнь плода и новорождённого

Другие неонатальные кровотечения P54

P54.0 Гематемезис новорождённых

P54.1 Мелена новорождённого

P54.2 Кровотечение из прямой кишки у новорождённого

P54.3 Желудочно-кишечное кровотечение у новорождённого

P54.4 Кровоизлияние в надпочечник у новорождённого

P45.5 Кровоизлияние в кожу у новорождённого

Кровоподтёк. Экхимозы. Петехии у плода и новорождённого. Поверхностная гематома. Исключены: гематома волосистой части головы вследствие родовой травмы (P12.3), кефалгематома вследствие родовой травмы (P12.0).

Гемолитическая болезнь плода и новорождённого P55

P55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорождённого

P55.1 AВ0-изоиммунизация плода и новорождённого

P55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорождённого

P55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорождённого неуточнённая

P56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью

P56.0 Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией

P56.9 Водянка плода, обусловленная другой и неуточнённой гемолитической болезнью

P60 Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови у плода и новорождённого

Синдром дефибринации у плода и новорождённого.

Другие перинатальные гематологические нарушения P61

P61.0 Преходящая неонатальная тромбоцитопения

Неонатальная тромбоцитопения, обусловленная: обменной трансфузией, идиопатической тромбоцитопенией у матери, изоиммунизацией.

P61.2 Анемия недоношенных

P61.3 Врождённая анемия вследствие кровопотери у плода

P61. Другие врождённые анемии, не классифицированные в других рубриках

P61.6 Другие преходящие неонатальные расстройства коагуляции

P61.8 Другие уточнённые перинатальные гематологические нарушения

P61.9 Перинатальное гематологическое нарушение неуточнённое

P12 Родовая травма волосистой части головы

P12.0 Кефалгематома при родовой травме

P12.2 Субапоневротическое кровоизлияние при родовой травме

P12.3 Гематома волосистой части головы вследствие родовой травмы

P10 Разрыв внутричерепных тканей и кровотечение вследствие родовой травмы

Исключены: внутричерепное кровоизлияние у плода или новорождённого: БДУ (P52.9), обусловленное аноксией или гипоксией (P52.-).

P10.0 Субдуральное кровоизлияние при родовой травме

Субдуральная гематома (локализованная) при родовой травме. Исключено: субдуральное кровоизлияние, сопровождающее разрыв мозжечкового намета (P10.4).

P10.1 Кровоизлияние в мозг при родовой травме

P10.2 Кровоизлияние в желудочек мозга при родовой травме

P10.3 Субарахноидальное кровоизлияние при родовой травме

P10. Разрыв мозжечкового намёта при родовой травме

P10.8 Другие внутричерепные разрывы и кровоизлияния при родовой травме

P10.9 Внутричерепные разрывы и кровоизлияния при родовой травме неуточнённые

Железо | Tervisliku toitumise informatsioon

Железо в организме человека встречается только в связанной, растворимой и нетоксичной форме. Свободное железо для человеческого организма опасно, поскольку оно быстро окисляется до труднорастворимых вредных веществ.

Железо необходимо:
  • для кроветворения, где оно используется в синтезе гемо- и миоглобина. Железо играет ключевую роль в связывании и транспорте в составе гемоглобина необходимого для жизни кислорода, в т.ч. оно участвует в доставке кислорода из легких в ткани,
  • в составе таких биомолекул, которые участвуют в синтезе АТФ (аденозинтрифосфата, играющего роль оперативного переносчика энергии в клетках) и помогают обезвреживать попавшие в организм чужеродные соединения, повышая таким образом его сопротивляемость стрессу и заболеваниям,
  • для уменьшения усталости и поддержания нормального цвета кожи.

Железо встречается как в растительной, так и в животной пище. Железо из животной пищи, например из мяса, усваивается организмом на 15–35 %, а из растительной, например из зерновых, – на 2–20 %, причем в последнем случае велика роль витамина С. Длительный дефицит доступного железа – наиболее распространенная причина анемии. Состав продукта оказывает влияние на то, как усваивается входящее в него железо. Степень усвояемости увеличивается, если в повседневном рационе присутствуют мясо и рыба, а также достаточно витамина С. Усвояемость падает, если человек ест такие продукты (например, шпинат или ревень), в которых наличествуют оксалаты, фитиновая кислота и некоторые другие органические кислоты.

Дефицит железа может возникнуть:
  • при большой кровопотере,
  • у беременных,
  • у недоношенных детей или детей с низкой массой тела,
  • у грудных детей и маленьких детей,
  • у девочек-подростков,
  • у вегетарианцев,
  • при заболевании органов пищеварения.

Чрезмерное употребление железа в течение длительного времени, главным образом в виде биоактивных добавок, может быть вредно для организма. Избыток железа приводит к глубокому оксидативному стрессу, который является причиной многих заболеваний. Избыток железа угрожает прежде всего взрослым мужчинам и женщинам в постменопаузе, и им желательно не превышать в течение долгого времени количество употребляемого железа.

Лучшим источником железа являются продукты животного происхождения, такие как печень, кровяная колбаса, яйца, постная говядина и свинина, но также и семена, изюм, хлеб, цельнозерновые продукты, греча, клубника. Продукты, богатые жирами и сахаром, обычно бедны железом.

У женщин потери железа с менструальной кровью очень различаются. Это значит, что некоторым женщинам требуется больше железа, чем его можно получить из обычной пищи. Если железо усваивается на 15 %, то 90 % потребности в железе у женщин детородного возраста покроют 15 мг железа в день.

Для поддержания баланса железа в организме в начале беременности требуется накопить около 500 мг запасов железа. Некоторым женщинам для покрытия биологической потребности в железе в последние два триместра беременности недостаточно того железа, которое поступает с пищей, и требуются железосодержащие добавки.

Рекомендуемые количества минеральных веществ по возрастным группам см. подробнее в таблице. 

Рекомендуемая суточная доза железа составляет 10–15 мг. 10 мг железа содержат, например, следующие продукты:
  • 50 г тушеной печени,
  • 55 г пшеничных отрубей,
  • 90 г чечевицы,
  • 125 г кровяной колбасы,
  • 400 г тушеной говядины.

Если питаться разнообразно, в соответствии с теми количествами продуктов, которые рекомендованы в пирамиде питания, с получением достаточного количества железа проблем не возникает.

Норма гемоглобина у детей

Большинство родителей знает, что низкий показатель этого вещества в крови у детей — плохой знак. Но не все понимают, что же такое гемоглобин, сколько составляет норма и почему же он понижается. Давайте разберемся в этом вопросе.

Кратко о гемоглобине

Он представляет собой сложный железосодержащий белок, способный связываться с кислородом и обеспечивать его доставку к клеткам. Локализируется в эритроцитах, которым придает красный цвет.

Основная его функция — перенесение кислорода ко всем тканям и клеткам организма. Этот выглядит таким образом:

  1. Гемоглобин изымает кислород из легких, точнее из альвеол, несет его с током крови по всему организму. 
  2. В те клетки, где кислород необходим, он добавляется. 
  3. Излишек диоксида углерода из них забирается и выводится. 

Именно поэтому гемоглобин служит показателем состояния крови и организма в целом. У детей уровень этого вещества зависит от возраста: цифры могут существенно колебаться. К 18 годам они соответствуют нормам для взрослых людей.

Какая норма гемоглобина в крови у детей по возрастам

Нормальные показатели, к примеру, у новорожденного ребенка и у детей после года существенно отличаются. Поэтому родители должны ориентироваться какие цифры, обозначают норму в зависимости от возраста.

Так, в первые три дня жизни новорожденного эти показатели составляют от 145 до 225 г/л. К месяцу нормой считается 115-175 г/л. Начиная с двухмесячного возраста и до года, значения варьируются в пределах от 110 до 145 г/л; до пяти лет — 105-140 г/л; до 12 лет — 115-145 г/л. В подростковом возрасте, а именно до 15 лет, показатели уровня гемоглобина у девочек и мальчиков немного отличаются. Для первых они оставляют 112-152 г/л, для вторых — 120-160 г/л.

Зная эти цифры, можно отслеживать уровень гемоглобина у ребенка и не допускать развития железодефицитной анемии. Заметим, что этот недуг коварен и может никак себя не выдавать. А вот защитные силы организма у грудных детей при этом очень ослабляются.

Норма уровня гемоглобина у недоношенных новорожденных

Анемия недоношенных — диагноз распространенный. Она свойственна почти всем малышам, которые появились на свет раньше срока или вследствие многоплодной беременности. В последнем случае будущим мамочкам врачи назначают препараты железа с поливитаминами, например, Метарну, Тардиферон, Ферроградумет.

Если говорить о показателях гемоглобина на момент рождения у деток, родившихся раньше срока, то они составляют 66-82 г/л. Ранняя анемия появляется у здоровых недоношенных малышей на втором месяце жизни. Как правило, проходит она к концу третьего. Если же малыш родился больным, то анемия развивается раньше. Ее легкая степень характеризуется показателями гемоглобина 83-100 г/л. Проявляется недуг у крохи бледностью кожи. Его поведение при этом не меняется: дитя активно сосет, в весе прибавляет хорошо.

При анемии средней тяжести уровень гемоглобина составляет до 68-80 г/л, а при тяжелой — менее 66 г/л. Если ребенок родился с весом до полутора килограммов, то анемия проявляется сильнее. В тяжелых случаях деткам показано переливание крови, в легких — будет достаточно полноценного кормления, длительных прогулок на свежем воздухе, купания, массажа.

У недоношенных малышей анемия является следствием усиленного разрушения эритроцитов, быстрого увеличения объема крови и незрелости костного мозга.

Эта категория деток подвержена и поздней анемии, которая развивается после 6 месяцев жизни. Предупредить ее можно приемом препаратов железа, которые назначают с 2-3-месячного возраста, проводят терапию курсами с короткими перерывами на протяжении нескольких месяцев.

От чего зависит уровень гемоглобина у ребенка?

Многие мамы интересуются, почему у их деток, которые растут в условиях нормального ухода, не все в порядке с кровью. Педиатры объясняют такую патологию зависимостью от:

  1. Питания: чаще анемия возникает у искусственников. Если гемоглобин низкий у ребенка на грудном вскармливании, значит, плохо питается его мама. 
  2. Срока рождения: у недоношенных крох патология встречается чаще. 
  3. Состояния здоровья: любые заболевания способны приводить к снижению уровня гемоглобина и развитию анемии. 
  4. Генетической предрасположенности: если у мамочки при нормальном состоянии здоровья гемоглобин ниже нормы, то вполне вероятно, что и у ребенка будет наблюдаться то же самое.  
  5. Времени года: осенью и зимой, когда ребенок меньше гуляет и двигается, уровень гемоглобина в крови может понижаться.

Специально для nashidetki.net- Диана Руденко

Анемия недоношенных: патофизиология и лечение

Blood Rev. Авторская рукопись; Доступен в PMC 2011 ноябрь 1.

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC2981681

NIHMSID: NIHMS228754

Ronald G Strauss

Профессор Emeritus Pathology & Pediatrics, Университет Медицинского университета, 200 Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331

Рональд Дж. Штраус, почетный профессор патологии и педиатрии, Медицинский колледж Университета Айовы , 200 Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331;

Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна на сайте Blood Rev. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Большинству младенцев с массой тела при рождении <1,0 кг в течение первых нескольких недель жизни проводят многократные переливания эритроцитарной массы (эритроцитарной массы). Анемия недоношенных обусловлена ​​преждевременными родами, происходящими до завершения плацентарного транспорта железа и завершения эритропоэза плода, кровопотерей при флеботомии, взятой для лабораторного исследования, низким уровнем эритропоэтина в плазме из-за как сниженной продукции, так и ускоренного катаболизма, быстрым ростом тела и потребностью в нем. для соразмерного увеличения объема/массы эритроцитов, а также при нарушениях, вызывающих потерю эритроцитов из-за кровотечения и/или гемолиза.Переливание эритроцитов является основой терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином, который в значительной степени не используется, поскольку он не может существенно снизить потребность в переливании эритроцитов, несмотря на значительное эритропоэтическое действие на костный мозг новорожденного.

Введение

Недоношенные дети с массой тела при рождении <1,0 кг (обычно называемые чрезвычайно низкой массой тела при рождении или ELBW, младенцы) достигли ≤29 недель беременности, и почти всем им потребуется переливание эритроцитарной массы (эритроцитарной массы) во время беременности. первые недели жизни.Каждую неделю в Соединенных Штатах приблизительно 10 000 детей рождаются преждевременно (т. е. <37 недель гестации), причем 600 (6%) из этих недоношенных детей имеют ЭНМТ (1). Примерно 90% новорожденных с ЭНМТ получают по крайней мере один Переливание эритроцитарной массы (2,3). Физиологические и нефизиологические факторы, связанные с недоношенностью, ответственны за анемию недоношенных и такую ​​высокую скорость переливания крови, при этом кровопотеря при флеботомии для лабораторных исследований является, возможно, самой большой причиной. (4) Из-за усилий по свести к минимуму объемы крови, забираемой у новорожденных для лабораторных исследований (5) и переливать более консервативно (т. е. принимать более низкие значения гематокрита до переливания), количество переливаний эритроцитов, проводимых недоношенным детям, с годами сократилось.(2,6) В больницах и клиниках Университета Айовы среднее значение в период с 2000 по 2005 годы переливаний эритроцитов, сделанных каждому ребенку с переливанием ELBW, составляло 5,4/младенца по сравнению с 1,1/младенца для недоношенных детей с более высокой массой тела при рождении от 1001 г. до 1500 г.

Патофизиология анемии недоношенных

У всех новорожденных наблюдается снижение циркулирующих эритроцитов в течение первых недель жизни. Это снижение обусловлено как множеством физиологических факторов, так и, у больных недоношенных детей, несколькими дополнительными факторами, основным из которых является кровопотеря при флеботомии для лабораторных исследований.У здоровых доношенных детей надир гемоглобина редко падает ниже 10 г/дл в возрасте от 10 до 12 недель. Поскольку это постнатальное падение уровня гемоглобина у доношенных детей хорошо переносится и не требует лечения, его обычно называют «физиологической анемией младенчества». Напротив, это снижение происходит быстрее (т. е. достигает надира в возрасте 4–6 недель), и концентрация гемоглобина в крови падает до более низких уровней у недоношенных детей — примерно до 8 г/дл у детей с массой тела при рождении 1.от 0 до 1,5 кг и примерно до 7 г/дл у младенцев с массой тела при рождении <1 кг. Следовательно, поскольку выраженное снижение концентрации гемоглобина, которое происходит у многих детей с ELBW, связано с аномальными клиническими симптомами и необходимостью переливания аллогенных эритроцитов, «анемия недоношенных» не считается физиологическим и доброкачественным явлением. (7)

В патогенезе анемии недоношенных играют роль физиологические факторы. Поскольку дети с ELBW рождаются до 3 rd триместра беременности, они лишены большей части железа, поступающего от матери, и значительного количества внутриутробного эритропоэза плода.Внеутробный рост тела происходит чрезвычайно быстро в течение первых месяцев жизни, и продукция эритроцитов в костном мозге новорожденного должна увеличиваться соразмерно. Общепризнано, что продолжительность жизни неонатальных эритроцитов в кровотоке короче, чем у взрослых эритроцитов, из-за некоторых различий в развитии метаболических и мембранных характеристик неонатальных эритроцитов по сравнению с эритроцитами взрослых. Однако это трудно измерить точно, потому что исследования перелитых аутологичных (неонатальных или плацентарных) эритроцитов, меченных биотином или радиоактивным хромом, могут недооценивать выживаемость эритроцитов в кровотоке младенца по техническим причинам.(8) У здоровых взрослых — при стабильных размерах тела, так что объемы крови и эритроцитов постоянны (т. е. не увеличиваются с ростом), когда не проводятся переливания эритроцитов и когда не берутся большие объемы крови (эритроцитов) для лабораторные исследования — постепенное исчезновение трансфузированных меченых эритроцитов, вызванное разведением эритроцитов, продуцируемых костным мозгом, точно отражает выживаемость эритроцитов в кровотоке. Напротив, один или несколько из этих смешанных факторов (например, рост и увеличение объема крови, переливание эритроцитов, потеря эритроцитов при флеботомии) существуют у младенцев, особенно у недоношенных, что приводит к ошибкам в расчетах, выполняемых при определении выживаемости эритроцитов.

Основной причиной того, что надир гемоглобина ниже у недоношенных детей, чем у доношенных, является снижение уровня эритропоэтина в плазме (ЭПО) в первой группе в ответ на анемию. (9) Хотя анемия провоцирует выработку ЭПО у недоношенных детей, у детей с анемией при любом заданном значении гематокрита ниже, чем у пожилых людей с сопоставимой анемией. (10) Эритроидные клетки-предшественники новорожденных очень чувствительны к ЭПО in vitro — это открытие позволяет предположить, что неадекватная продукция ЭПО является, по крайней мере, одним основная причина неонатальной анемии, , а не невосприимчивость костного мозга.(11)

Все механизмы, ответственные за низкие уровни ЭПО в плазме, наблюдаемые у недоношенных новорожденных, определены лишь частично и, вероятно, их несколько. Один из механизмов заключается в том, что основным местом продукции ЭПО у недоношенных детей является печень, а не почки. (12) Эта зависимость от печеночного ЭПО важна, поскольку печень менее чувствительна к анемии и тканевой гипоксии — следовательно, существует относительно вялая реакция ЭПО (т.е. продукция) на падение уровня гематокрита (HCT) у младенцев.Время переключения с печени на почки как основного места выработки ЭПО устанавливается при зачатии и не ускоряется, чтобы компенсировать преждевременные роды. С телеологической точки зрения снижение продукции ЭПО печенью в условиях относительной тканевой гипоксии может дать преимущество плоду. Если бы это было не так, нормальные уровни гипоксии плода в утробе матери могли бы вызвать высокий уровень продукции ЭПО и привести к экстремальному эритроцитозу и последующей повышенной вязкости.Однако после рождения сниженная чувствительность ЭПО к тканевой гипоксии неблагоприятна для младенца и приводит к анемии, поскольку нарушает компенсацию низких уровней HCT, вызванных быстрым ростом, потерей эритроцитов из-за флеботомии, клинического кровотечения, гемолиза и т. д.

Снижение уровня ЭПО производство не может полностью объяснить низкие уровни ЭПО в плазме у младенцев с анемией, поскольку у некоторых плодов и младенцев сообщалось о необычайно высоких уровнях ЭПО в плазме (13,14).(15) Таким образом, дополнительные механизмы помимо низкой продукции должны способствовать уменьшению уровня ЭПО в плазме. Например, на уровни ЭПО в плазме влияет быстрый метаболизм (клиренс), а также продукция. Данные по младенцам (16) продемонстрировали низкие уровни ЭПО в плазме из-за повышенного плазменного клиренса, увеличенного объема распределения, более быстрого фракционного выведения и более короткого среднего времени пребывания в плазме по сравнению со значениями у взрослых. Таким образом, ускоренный катаболизм усугубляет проблему снижения продукции ЭПО, так что низкие уровни ЭПО в плазме являются комбинированным эффектом сниженного синтеза и повышенного метаболизма.

Кровопотеря при флеботомии играет ключевую роль в развитии анемии недоношенных и необходимости переливания эритроцитов, особенно в первые несколько недель жизни. Современная практика неонатологии требует тщательного наблюдения за тяжелобольными новорожденными с помощью серийных лабораторных исследований, таких как газы крови, электролиты, анализ крови и посев. Маленькие недоношенные дети находятся в наиболее критическом состоянии, им требуется наиболее частый забор крови, и они страдают от наибольшей пропорциональной потери эритроцитов, поскольку их объемы циркулирующих эритроцитов наименьшие.В прошлом сообщалось, что средний объем крови, взятой для взятия проб, колебался от 0,8 до 3,1 мл/кг в день в течение первых нескольких недель жизни у недоношенных детей, нуждающихся в интенсивной терапии. (17) Перспективные «встроенные» устройства Сообщалось, что забор крови, измерение нескольких аналитов и последующее повторное введение большей части отобранной крови (18,19) уменьшили потребность в переливаниях эритроцитов. Однако до тех пор, пока не будет доказано, что эти устройства осуществимы, экономически эффективны, клинически эффективны и безопасны, восполнение кровопотери из-за флеботомии будет оставаться ключевым фактором, ответственным за переливание эритроцитарной массы новорожденным в критическом состоянии, особенно переливания, проводимые во время родов. первые четыре недели жизни.В то же время крайне важно ограничить тестирование только теми тестами, которые абсолютно необходимы для оптимального лечения, и во избежание перерасхода крови (т. е. взятия большего количества детской крови, чем это действительно необходимо). (5)

Переливание эритроцитов для лечения анемии недоношенных

Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным вызывает споры, и практика сильно различается (20–24). Отсутствие универсального подхода связано с ограниченными знаниями о клеточной и молекулярной биологии эритропоэза в перинатальный период, неполным пониманием физиологических/адаптационных реакций младенцев. к анемии, а также противоречивые/противоречивые практические рекомендации по переливанию крови, основанные на результатах рандомизированных клинических испытаний и мнениях экспертов.Как правило, переливание эритроцитов проводят для поддержания уровня гемоглобина в крови или HCT, который считается оптимальным для клинического состояния каждого новорожденного. Рекомендации по переливанию эритроцитов, которые большинство неонатологов считают целесообразными для лечения анемии недоношенных, перечислены . Эти рекомендации носят очень общий характер, и важно, чтобы такие термины, как «тяжелый» и «симптоматический», были определены в соответствии с местной практикой/политикой переливания крови. Важно отметить, что рекомендации не являются обязательными для переливания эритроцитов; они просто предлагают ситуации, когда переливание эритроцитов будет сочтено разумным/приемлемым.

Таблица I

Аллогенные переливания эритроцитов при анемии недоношенных

Переливание для поддержания HCT крови в каждой клинической ситуации:
  • > 40% (от 35 до 45% * ) для тяжелой сердечно-легочной болезни

  • > 30% для умеренной сердечно-легочной болезни

  • > 30% для основной хирургии

  • > 25% (20 до 25% * ) для симптоматической анемии

  • > 20% для бессимптомной анемии

ограничительные (RES) рекомендации (т. е. разрешающие относительно низкие значения HCT перед трансфузией перед переливанием эритроцитов) по сравнению с либеральными (LIB) рекомендациями (т. е. относительно высокие значения HCT перед трансфузией).Опубликовано два рандомизированных контролируемых исследования, и, хотя многие из их результатов совпадают, они расходятся в одном чрезвычайно важном аспекте, а именно в том, подвержены ли недоношенные дети повышенному риску повреждения головного мозга при переливании эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES (25,26). В обоих исследованиях недоношенные дети были случайным образом распределены для получения всех трансфузий эритроцитов малого объема в соответствии с рекомендациями RES или LIB — с рекомендациями, основанными на сочетании HCT до переливания или уровня гемоглобина, возраста новорожденного и клинического состояния (т. для вентиляции, кислорода и т. д.) во время каждого переливания.

Оба исследования показали, что новорожденные в группе RES получили меньше трансфузий эритроцитов без увеличения смертности или заболеваемости, что оценивалось по нескольким клиническим исходам. Однако имелось одно критическое несоответствие. Bell и коллеги (25) обнаружили увеличение частоты апноэ, тяжелого внутрижелудочкового кровотечения и лейкомаляции головного мозга у младенцев, которым переливали кровь в соответствии с рекомендациями RES, в то время как Kirpalani и коллеги (26) не обнаружили различий в серьезных исходах между младенцами в группах RES и LIB. Однако частота серьезных исходов была довольно высокой в ​​обеих группах исследования Кирпалани — возможно, из-за крайней недоношенности младенцев.(26) Хотя заманчиво предположить, что более высокие уровни HCT в крови каким-то образом защищали младенцев группы LIB Bell et al., необходимо отметить, что плохой неврологический исход, о котором сообщили Bell et al., был post hoc . комбинированная конечная точка. (25) Хотя сочетание тяжелого апноэ, внутрижелудочкового кровотечения и лейкомаляции головного мозга статистически значимо чаще встречалось у новорожденных с RES, исследование не было разработано для изучения этой конечной точки a priori . Таким образом, в настоящее время это открытие не может быть признано доказанным, а также не установлена ​​причинно-следственная связь между практикой переливания эритроцитов и неврологическим повреждением.

Важно отметить, что последующее исследование младенцев, включенных в исследование Kirpalani et al (26), было завершено, когда младенцы достигли возраста 18–24 месяцев (27). Статистически значимой разницы обнаружено не было. между группами RES и LIB при оценке по первичному исходу, указанному априори , как сочетание либо смерти, либо выживания с одним или несколькими признаками задержки когнитивных функций (Bayley II MDI <70), церебрального паралича, слепоты или глухоты. Тем не менее, в постфактум анализе с использованием более высокого показателя Bayley II MDI <85, субъекты в группе RES чувствовали себя значительно хуже, что свидетельствует о некотором согласии с выводом Bell et al (25) о том, что переливание эритроцитов, проводимое в соответствии с рекомендациями RES, может подвергают недоношенных детей риску неврологических повреждений.Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной практики переливания крови, но до тех пор, пока не будет получено больше информации, кажется разумным переливать недоношенным новорожденным, используя обычные, не очень ограничительные рекомендации (т. е. не подвергать младенцев возможному риску недостаточного переливания).

Подавляющее большинство трансфузий эритроцитов, проводимых детям с ELBW, являются «малыми объемами» и состоят из 10–20 мл на кг (веса ребенка в день переливания) аллогенных эритроцитов, хранящихся в консервирующем растворе при гематокрите (HCT) ~ 60% (42-дневное хранение разрешено в современных «аддитивных» решениях AS-1, AS-3, AS-5) или ~70% (35-дневное хранение разрешено в более старом решении CPDA).Помимо личных предубеждений, нет продемонстрированных преимуществ переливания эритроцитов CPDA или недостатков AS-1, AS-3 или AS-5 эритроцитов при использовании для переливаний небольшого объема (28–31). Более того, количество «добавок», перелитых с небольшими объемами AS-1, AS-3 или AS-5 эритроциты чрезвычайно малы по сравнению с предполагаемыми токсичными дозами (), и, что важно, многочисленные клинические испытания задокументировали как эффективность, так и безопасность эритроцитов, хранящихся в аддитивных растворах при переливании младенцам. (28,30) Соответственно, оставшаяся часть этого обсуждения будет посвящена эритроцитам, хранящимся в аддитивных растворах.

Таблица 2

Количество добавок, переливаемых (мг/кг массы тела младенца) при переливании 15 мл/кг эритроцитов *

5 2
Добавка AS-2 1 2-990 AS-1 2 Токсичная доза
Mannitol 45 NOTE 32 360 мг / кг / день
Adenine 1.6 1,8 1,8 15 мг / кг / дозы
фосфатного трассировки 17 трассировки > 60 мг / кг / сутки
цитрат трассировки 38 Трассировка 180 мг / кг / час
DEXTROSE 132 66 66 54 240 мг / кг / час
NaCl 54 25 53 137 мг / кг / день

Большинство RBC переливание крови младенцам назначают для лечения анемии недоношенных и состоят из 15 ± 5 мл/кг эритроцитов, вливаемых в течение 2–4 часов.Из-за небольшого количества внеклеточной жидкости (среда для хранения эритроцитов), которая вводится очень медленно при переливаниях небольшого объема, тип раствора антикоагулянта и консерванта, в котором суспендированы эритроциты, не представляет очевидного риска для большинства недоношенных детей. Соответственно, историческая практика переливания только свежих эритроцитов (срок хранения < 7 дней) была заменена в большинстве центров практикой переливания аликвот эритроцитов из специальной единицы эритроцитов, хранящихся до 42 дней, как средство снижения высокой частота контакта с донорами среди детей грудного возраста, перенесших многочисленные переливания крови.(30) Неонатологи, которые настаивают на переливании свежих эритроцитов, обычно выдвигают следующие четыре возражения против назначения сохраненных эритроцитов: (а) прогрессирующее увеличение концентрации калия в плазме (т. е. накопление эритроцитов/супернатант) во время хранения; б) снижение уровня 2,3-ДФГ в эритроцитах; (c) возможные риски отдельных добавок, таких как маннит и аденин, и относительно большое количество глюкозы (декстрозы) и фосфата, присутствующих в растворах добавок; и (d) изменения формы и деформируемости эритроцитов, которые развиваются во время хранения и, следовательно, могут привести к ухудшению кровотока через микроциркуляторное русло.Хотя эти опасения справедливы для переливаний больших объемов (≥25 мл/кг), особенно при быстрой инфузии, они не применимы к переливаниям малых объемов по следующим четырем причинам.

Во-первых, после 42 дней хранения в аддитивных растворах (AS-1, AS-3, AS-5) при HCT приблизительно 60% концентрации внеклеточного («плазменного») калия в единицах эритроцитов приблизительно равны 50 мэкв/л ( 0,05 мэкв/мл), уровень, который на первый взгляд кажется тревожно высоким. Простые расчеты, однако, показывают, что реальная доза ионизированного калия, перелитого во внеклеточную «плазменную» жидкость, невелика.Младенец с массой тела 1 кг после переливания 15 мл/кг эритроцитов, хранящихся 42 дня в среде для длительного хранения при HCT 60%, получает только 0,3 мэкв K + — доза довольно мала по сравнению с обычной суточной потребностью в K+ от 2 до 3 мэкв/кг, и в нескольких клинических исследованиях было показано, что он не вызывает клинически значимой гиперкалиемии после переливания эритроцитов (28,30,32)

полностью истощены эритроцитами, что отражено значением P 50 — [определяется просто как давление кислорода, необходимое для поддержания насыщения гемоглобина кислородом на 50%; чем ниже значение P 50 , тем прочнее кислород удерживается гемоглобином с меньшим количеством кислорода, высвобождаемого в ткани] — снижается примерно с 27 мм рт. ст. в свежей крови до 18 мм рт. .Из-за воздействия высоких уровней фетального гемоглобина в неонатальных эритроцитах значение 18 мм рт. ст. для эритроцитов, перелитых после максимального хранения, очень похоже на ожидаемо низкое значение P 50 , присутствующее в эндогенных эритроцитах, продуцируемых костным мозгом здоровых недоношенных детей при рождении. . Таким образом, как старые хранящиеся эритроциты, так и эндогенные эритроциты новорожденных имеют одинаково сниженную способность разгружать кислород по сравнению со свежими взрослыми эритроцитами. Тем не менее, эритроциты пожилых взрослых в единицах банка крови обеспечивают преимущество перед собственными эритроцитами младенцев, поскольку значения 2,3-DPG и P 50 перелитых эритроцитов взрослых (но не эндогенных эритроцитов младенцев) быстро увеличиваются после переливания.Когда образцы крови младенцев исследовали серийно в условиях переливания эритроцитов небольшого объема (15 мл/кг), уровни 2,3-ДФГ в эритроцитах сохранялись у младенцев, получавших сохраненные эритроциты. (33)

В-третьих, количество присутствующих добавок в эритроцитах, хранящихся в средах длительного хранения, вряд ли будет опасен для новорожденных при переливании небольшого объема (15 мл/кг). Независимо от типа раствора для хранения добавок, количество добавок довольно мало в клинических условиях, в которых новорожденному требуется переливание небольшого объема эритроцитов, вводимых в течение 2–4 часов (1).Более того, эффективность и безопасность были доказаны в клинических исследованиях, в ходе которых младенцы получали одно или несколько переливаний эритроцитов (28,30,32,33)

-ДФГ и аденозинтрифосфата, и они претерпевают мембранные и цитоскелетные изменения, приводящие к образованию эхиноцитов и микровезикул и снижению деформируемости. Последние изменения могут приводить к снижению перфузии микроциркуляторного русла и, как следствие, к тканевой/органной дисфункции.В течение последних нескольких лет не утихают споры о том, вредит ли взрослым пациентам в критическом состоянии получение «старых» эритроцитов (обычно определяемых как хранящиеся ≥15 дней), и связаны ли смертность, полиорганная недостаточность, инфекции, потребность в искусственной вентиляции легких. , продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии и в больнице и т. д. может быть уменьшена путем переливания только свежих эритроцитов. Аргумент остается нерешенным, поскольку недавний метаанализ фактически обнаружил худшие результаты у некоторых пациентов, получивших свежих трансфузий эритроцитов.(34)

Аналогичная ситуация наблюдается при переливании эритроцитарной массы новорожденным (т. е. новорожденные часто находятся в критическом состоянии, и поднимаются вопросы о заболеваемости в связи с переливанием депонированных эритроцитов). Тем не менее, хорошо спланированные испытания были посвящены эффективности и безопасности, и в пределах количества изученных младенцев было документально подтверждено, что свежие и сохраненные эритроциты эквивалентны (28,30,32,33). Более того, внутрисосудистое восстановление 24 часа после переливания и долгосрочное выживание сохраненных эритроцитов аллогенных доноров является нормальным при измерении у младенцев с использованием биотинилированных эритроцитов.(8) Поскольку риск воздействия нескольких доноров может быть почти устранен путем переливания младенцам эритроцитов, взятых из специально предназначенных для этого отделений, и тот факт, что предполагаемый повышенный риск переливания хранящихся эритроцитов по сравнению со свежими не был убедительно продемонстрирован, в настоящее время кажется разумным продолжать переливание эритроцитов, хранящихся в аддитивных растворах, до 42 дней для переливаний небольшого объема.

Рекомбинантный эритропоэтин для лечения анемии недоношенных

Выявление низких уровней ЭПО в плазме и нормально реагирующих клеток-предшественников эритроцитов у недоношенных детей обеспечивает рациональную основу для рассмотрения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (r-HuEPO) в качестве средства для лечения анемии недоношенных.Поскольку неадекватное количество ЭПО в плазме является основной причиной анемии, а не субнормальной реакцией эритроидных клеток-предшественников костного мозга на ЭПО, логично предположить, что r-HuEPO корректирует дефицит ЭПО и эффективно лечит анемию недоношенных. Независимо от предполагаемой логики, r-HuEPO не получил широкого признания в клинической неонатологической практике, поскольку его эффективность является неполной. С одной стороны, клоногенные эритроидные предшественники у новорожденных хорошо реагируют на r-HuEPO in vitro и r-HuEPO , а железо эффективно стимулирует эритропоэз in vivo , о чем свидетельствует увеличение количества ретикулоцитов и эритроцитов в крови у младенцев-реципиентов (т.е. уровень костного мозга).С другой стороны, когда основной целью терапии r-HuEPO является исключение переливаний эритроцитов, r-HuEPO часто не помогает (т. е. эффективность на клиническом уровне не всегда была успешной) (20,35)

К концу 1999 г. было опубликовано более 20 контролируемых клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность r-HuEPO для устранения трансфузий эритроцитов при анемии недоношенных, но результаты были противоречивыми. Для изучения степени и причин несоответствий был проведен метаанализ контролируемых клинических исследований, опубликованных в период с 1990 по 1999 год.Из метаанализа были сделаны два основных вывода. (35) Во-первых, контролируемые испытания r-HuEPO для лечения анемии недоношенных отличались друг от друга по многим параметрам и, следовательно, давали заметно различающиеся результаты, которые не могли быть адекватно объяснены. Следовательно, было сочтено преждевременным давать твердые рекомендации относительно использования r-HuEPO в клинической практике для лечения анемии недоношенных. Во-вторых, когда четыре исследования с очень желательными характеристиками были проанализированы отдельно, было обнаружено, что r-HuEPO эффективно снижает потребность в переливании эритроцитов.Однако величина эффекта r-HuEPO на снижение общего количества трансфузий эритроцитов, проводимых младенцам во время их первоначальной госпитализации, на самом деле была относительно скромной и имела сомнительное клиническое значение (35)

Поскольку метаанализ отчетов до 1999 г. не дали четких рекомендаций по использованию r-HuEPO, неонатологи должны определить, содержат ли отчеты, опубликованные после 2000 г., полезную информацию. Donato et al (36) рандомизировали 114 новорожденных с массой тела при рождении <1,25 кг для получения либо р-HuEPO, либо плацебо в течение первых двух недель жизни с последующим шестинедельным периодом лечения, в течение которого все дети (т.е. обе группы) получали r-HuEPO, железо и фолиевая кислота.В течение первых трех недель жизни r-HuEPO увеличивал ретикулоциты и значения гематокрита, но не было различий в переливаниях эритроцитов между группами. Тем не менее, в конце всего лечения (восемь недель) подгруппа младенцев с массой тела при рождении <0,8 кг и кровопотерей >30 мл/кг, которым вводили r-HuEPO вскоре после рождения, получила меньше общих трансфузий эритроцитов, чем младенцы, первоначально получавшие плацебо. (3,4 ± 1,1 против 5,4 ± 3,7, р<0,05). Аналогичным образом Yeo и коллеги (37) обнаружили умеренное преимущество для подгруппы младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получавших r-HuEPO.Младенцам с массой тела при рождении от 0,8 до 0,99 кг было проведено меньше трансфузий эритроцитов с r-HuEPO, чем детям из контрольной группы, не получавшим r-HuEPO (2,1 ± 1,9 против 3,5 ± 1,6, p < 0,04).

Рандомизированное слепое исследование, проведенное Meyer et al (38), показало преимущество r-HuEPO. Новорожденных с массой тела при рождении <1,7 кг, а также отвечающих критериям, предсказывающим вероятную потребность в переливании эритроцитов, рандомизировали либо для получения r-HuEPO вскоре после рождения, либо для ложного лечения, имитирующего инъекции плацебо.Железо давали всем младенцам, но в двух разных дозах (к сожалению) — гораздо более низкую дозу давали детям контрольной группы, не получавшим r-HuEPO, и более высокую дозу давали младенцам, получавшим r-HuEPO — таким образом, создавая две экспериментальные переменные/ различия, которые могут повлиять на эритропоэз и потребность в переливании эритроцитов (r-HuEPO и доза железа, а не только r-HuEPO) у детей, получавших лечение, по сравнению с контрольной группой. В целом не было обнаружено общей разницы в переливаниях эритроцитов, но в подгруппе младенцев с массой тела при рождении <1.0 кг, поздние переливания эритроцитов (т.е. после 30-дневного возраста) были снижены с помощью r-HuEPO по сравнению с контролем (0,5 ± 0,7 против 1,6 ± 1,1, p = 0,01).

Два отчета определили «успех» r-HuEPO как поддержание гематокрита ≥30% без необходимости каких-либо переливаний эритроцитов. Maier et al (39) рандомизировали 219 новорожденных с массой тела при рождении от 0,5 до 0,99 кг для раннего введения r-HuEPO (с первой недели жизни в течение девяти недель), позднего введения r-HuEPO (с четвертой недели жизни в течение шести недель) или нет r-HuEPO. Показатели «успеха» были скромными (13 % с ранним введением r-HuEPO, 11 % с поздним r-HuEPO и 4 % без r-HuEPO).Только ранние младенцы с r-HuEPO значительно превосходили детей без r-HuEPO (p = 0,026). Avent и соавт. (40) рандомизировали 93 новорожденных с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг для получения либо низкой дозы r-HuEPO (250 единиц/кг), высокой дозы r-HuEPO (400 единиц/кг), либо отсутствия r-HuEPO. Лечение начинали в течение 7 дней жизни и продолжали до выписки (в среднем 32 дня и максимум 74 дня). «Успех» в поддержании приемлемого уровня гематокрита без трансфузий эритроцитов был достигнут у 75% детей, получавших низкие дозы r-HuEPO, 71% детей, получавших высокие дозы r-HuEPO, и 40% детей, не получавших r-HuEPO (p<0,0.001). Интересно, что общее количество трансфузий эритроцитов, сделанных всем детям, получавшим r-HuEPO, по сравнению с теми, кто не получал r-HuEPO, существенно не отличалось! При дальнейшем анализе авторы пришли к выводу, что r-HuEPO незначительно снижает количество переливаний эритроцитов у младенцев с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг, когда потери при кровопускании были небольшими и когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови. (40)

Наблюдение Avent et al (40), что преимущества r-HuEPO в снижении количества переливаний эритроцитов могут быть равны строгим / консервативным рекомендациям по переливанию крови, было сделано другими.Franz и Pohlandt (41) оценили как количество трансфузий эритроцитов, так и рекомендации по переливанию эритроцитов, которым следовали в четырех проспективных рандомизированных исследованиях r-HuEPO, назначаемых недоношенным новорожденным. Чтобы быть отобранными для анализа, клинические испытания должны были включать младенцев, находящихся на ИВЛ (т. е. больных младенцев, которые, вероятно, получат переливание эритроцитарной массы). Авторы обнаружили, что при соблюдении ограничительных рекомендаций по переливанию количество переливаний эритроцитов и объем переливаемых эритроцитов были одинаково низкими у младенцев, получавших или не получавших r-HuEPO.(41) Точно так же Амин (42) не обнаружил разницы в количестве проведенных трансфузий эритроцитов; был ли назначен r-HuEPO недоношенным детям с массой тела при рождении ≥1,0 ​​кг, когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови.

Практические советы

  • Переливание эритроцитарной массы является ключевым методом лечения анемии недоношенных.

  • Эритроциты, хранящиеся до 42 дней с момента донорства, эффективны и безопасны для трансфузий небольшого объема (15 ± 5 мл/кг).

  • Должны быть предприняты энергичные попытки ограничить объемы крови, забираемой для лабораторных исследований.

  • Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, хотя и явно стимулирует эритропоэз в костном мозге младенцев, в настоящее время имеет очень ограниченное применение для лечения анемии недоношенных.

Программа исследований

  • Определить оптимальные (т.е. эффективность и токсичность) уровни гематокрита/гемоглобина крови до переливания, которые «запускают» переливание эритроцитарной массы у недоношенных детей.

  • Изучение биологии/фармакологии рекомбинантного эритропоэтина человека в неонатальном/детском эритропоэзе, чтобы заложить основу для возможной будущей терапии анемии недоношенных.

  • Определить долгосрочные результаты переливания эритроцитов новорожденным/младенцам на основе ограничительных и либеральных руководств по переливанию крови, а также количества единиц эритроцитов, хранившихся в течение короткого времени после донорства, в сравнении с долгосрочным хранением (например, >14 дней) для определения оптимальной практики переливания эритроцитов.

Благодарности

Поддержано грантом NHLBI PO-1 HL-46925

Сноски

Заявление о конфликте интересов

Не объявлять.

Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации. В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме.Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

Ссылки

1. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, et al. Рождения: окончательные данные для национальных отчетов о естественном движении населения за 2008 год. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2009;57:7. [Google Академия]2. Maier RJ, Sonntag J, Walka MM, et al. Изменение практики переливания эритроцитарной массы у детей с массой тела при рождении менее 1000 г.J Педиатр. 2000; 136: 220–224. [PubMed] [Google Scholar]3. Захер Р.А., Штраус Р.Г., Любан Н.Л. и соавт. Терапия компонентами крови в неонатальный период: национальный обзор практики переливания эритроцитарной массы, 1985 г. Переливание. 1990; 30: 271–276. [PubMed] [Google Scholar]5. Лин Дж. К., Штраус Р. Г., Кулхави Дж. К. и соавт. Операция флеботомии в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия. 2000;106:E19. [PubMed] [Google Scholar]6. Уиднесс Дж. А., Сьюард В. Дж., Кромер И. Дж. и соавт. Изменение схемы переливания эритроцитарной массы у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.J Педиатр. 1996; 129: 680–687. [PubMed] [Google Scholar]8. Штраус Р.Г., Мок Д.М., Виднесс Дж.А., Джонсон К., Кресс Г., Шмидт Р.Л. Посттрансфузионное 24-часовое восстановление и последующее выживание аллогенных эритроцитов в кровотоке новорожденных. Переливание. 2004; 44: 871–876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Стокман Дж. А., III, Гребер Дж. Э., Кларк Д. А., Макклеллан К., Гарсия Дж. Ф., Кейви Р. Э. Анемия недоношенных: детерминанты ответа на эритропоэтин. J Педиатр. 1984; 105: 786–792. [PubMed] [Google Scholar] 10.Браун М.С., Гарсия Дж.Ф., Фиббс Р.Х., Даллман П.Р. Снижение реакции иммунореактивного эритропоэтина плазмы на «доступный кислород» при анемии недоношенных. J Педиатр. 1984; 105: 793–798. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рондо С.М., Кристенсен Р.Д., Росс М.П., ​​Ротштейн Г., Симмонс М.А. Реагирование на рекомбинантный человеческий эритропоэтин костномозговых эритроидных предшественников детей с «анемией недоношенных». J Педиатр. 1988; 112: 935–940. [PubMed] [Google Scholar] 12. Dame C, Fahnenstich H, Freitag P, Hofmann D, Abdul-Nou T, Bartmann P, et al.Экспрессия мРНК эритропоэтина в тканях плода и новорожденного человека. Кровь. 1998;92:3218–3225. [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерс Р.Дж., Аббас А., Мелби О., Ирландия Р.М., Николаидес К.Х. Концентрация эритропоэтина в плазме плода при тяжелой задержке роста. Am J Obstet Gynecol. 1993; 168: 615–619. [PubMed] [Google Scholar] 14. Widness JA, Susa JB, Garcia JF, Singer DB, Sehgal P, Oh W и др. Повышенный эритропоэз и повышенный уровень эритропоэтина у детей, рожденных от матерей с диабетом, и у плодов с гиперинсулинемией резус.Джей Клин Инвест. 1981; 67: 637–642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Олс Р.К., Ли И., Траутман М.С., Кристенсен Р.Д. Производство эритропоэтина макрофагами у недоношенных детей: значение в отношении причины анемии у недоношенных. Педиатр рез. 1994; 35: 169–170. [PubMed] [Google Scholar] 16. Уиднесс Дж.А., Венг-Педерсен П., Петерс С., Перейра Л.М., Шмидт Р.Л., Лоу Л.С. Фармакокинетика эритропоэтина у недоношенных детей: развитие, нелинейность и эффекты лечения. J Appl Physiol.1996; 80: 140–148. [PubMed] [Google Scholar] 17. Обладен М., Саксенвегер М., Станке М. Взятие проб крови у младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получающих различные уровни интенсивной терапии. Eur J Педиатр. 1988; 147: 399–404. [PubMed] [Google Scholar] 18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Сокращение переливаний эритроцитов среди недоношенных детей: результаты рандомизированного исследования с встроенным монитором газов и биохимии крови. Педиатрия. 2005; 115:1299–1306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19.Мадан А., Кумар Р., Адамс М.М., Бениц В.Е., Гиган С.М., Уиднесс Дж.А. Сокращение переливаний эритроцитарной массы с использованием прикроватного анализатора у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. Дж. Перинатол. 205 (25): 2–25. [PubMed] [Google Scholar] 20. Штраус РГ. Лечение анемии недоношенных: переливание эритроцитов по сравнению с рекомбинантным эритропоэтином. Transfus Med Rev. 2001; 15:213–223. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рингер С.А., Ричардсон Д.К., Захер Р.А., Кеслер М., Черчилль В.Х. Вариации трансфузионной практики в реанимации новорожденных.Педиатрия. 1998; 101:194–200. [PubMed] [Google Scholar] 22. Беднарек Ф.Дж., Вайсбергер С., Ричардсон Д.К., Франц И.Д., III, Шах Б., Рубин Л.П. и др. Различия в переливании крови в отделениях интенсивной терапии новорожденных. J Педиатр. 1998; 133: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рамасету Дж., Лубан Н.Л. Переливание эритроцитарной массы новорожденным. Семинары по неонатологии. 1999; 4: 5–16. [Google Академия] 24. душ Сантос AMN, Guinsburg R, Procianoy RS, dos SR, Sadeck L, Netto AA, Rugolo LM, et al. Различия в практике переливания эритроцитарной массы в бразильских отделениях интенсивной терапии новорожденных.Переливание. 2010;50:150–159. [PubMed] [Google Scholar] 25. Белл Э.Ф., Штраус Р.Г., Виднесс Дж.А., Махони Л.Т., Мок Д.М., Сьюард В.Дж. и др. Рандомизированное исследование либеральных и ограничительных рекомендаций по переливанию эритроцитарной массы у недоношенных детей. Педиатрия. 2005; 115:1685–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Кирпалани Х., Уайт Р.К., Андерсен С. и др. Исследование «Недоношенные дети, нуждающиеся в переливании крови» (PINT): рандомизированное контролируемое исследование ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания крови для новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении.J Педиатр. 2006; 149: 301–307. [PubMed] [Google Scholar] 27. Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос и др. Исход развития нервной системы у младенцев с экстремально низкой массой тела при рождении, которым случайным образом был назначен рестриктивный или либеральный порог гемоглобина для переливания крови. Педиатрия. 2009; 123: 207–213. [PubMed] [Google Scholar] 28. Штраус РГ. Переливание компонентов крови новорожденным. В: Саймон Т.Л., Снайдер Э.Л., Солхейм Б.Г., Стоуэлл К.П., Штраус Р.Г., Петридес М., редакторы. Принципы трансфузионной медицины Росси. 4. Bethesda, Мэриленд: AABB & Blackwell Publishing Ltd; 2009.стр. 470–481. [Google Академия] 29. Розефф С.Д., Эдер А., Пунзалан Р., Слоан С., Штраус Р., Вонг ЕСК и др. Педиатрическая трансфузия: Справочник врача. 3. Бетесда: AABB Press; 2009. [Google Scholar]31. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP и др. Международный форум: неонатальные трансфузии. Вокс Санг. 2009; 96: 62–85. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штраус РГ. Практика хранения крови новорожденных при переливании эритроцитарной массы, основанная на данных. Переливание. 2000;40:1528–1540. [PubMed] [Google Scholar] 33. Штраус Р.Г., Бурмейстер Л.Ф., Джонсон К. и др.Красные клетки AS-1 для неонатальных трансфузий — рандомизированное исследование, оценивающее воздействие и безопасность доноров. Переливание. 1996; 36: 873–878. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вамвакас ЕС. Метаанализ клинических исследований предполагаемых вредных эффектов «старых» (по сравнению со «свежими») эритроцитов: мы в равновесии? Переливание. 2010;50:600–610. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вамвакас Э.С., Штраус Р.Г. Метаанализ контролируемых клинических испытаний, изучающих эффективность рекомбинантного эритропоэтина человека в снижении количества переливаний крови при анемии недоношенных.Переливание. 2001; 41: 406–415. [PubMed] [Google Scholar] 36. Donato H, Vain N, Rendo P, Vivas N, Prudent L, Larguia M, et al. Влияние раннего и позднего введения человеческого рекомбинантного эритропоэтина на потребность в переливании крови у недоношенных детей: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Педиатрия. 2000; 105:1066–1072. [PubMed] [Google Scholar] 37. Yeo CL, Choo S, Ho LY. Влияние рекомбинантного человеческого эритропоэтина на потребность в переливании крови у недоношенных детей. Журнал педиатрии и детского здоровья.2001; 37: 352–358. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мейер М.П., ​​Шарма Э., Карсонс М. Рекомбинантный эритропоэтин и переливание крови у некоторых недоношенных детей. Архивы болезней в детском возрасте, выпуск для плода и новорожденного. 2003; 88: F41–F45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Майер Р.Е., Обладен М., Мюллер-Хансен И., Каттнер Э., Мерц У., Арлеттаз Р. и др. Раннее начало лечения эритропоэтином b улучшает состояние при анемии и снижает потребность в переливании крови у младенцев с массой тела при рождении менее 1000 г. Журнал педиатрии.2002; 141:8–15. [PubMed] [Google Scholar]40. Авент М., Кори Б.Дж., Галпин Дж., Баллот Д.Е., Купер П.А., Шерман Г. и др. Сравнение высокой и низкой дозы рекомбинантного эритропоэтина человека с переливанием крови при лечении анемии недоношенных в развивающейся стране. Журнал тропической педиатрии. 2002; 48: 227–233. [PubMed] [Google Scholar]41. Франц А.Р., Похландт Ф. Переливание эритроцитов у младенцев с очень и экстремально низкой массой тела при рождении в соответствии с ограничительными рекомендациями по переливанию крови: необходим ли экзогенный эритропоэтин? Архив болезней в детстве.Издание для плода и новорожденного. 2001; 84: F96–F100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Амин АА, Альзахрани ДМ. Эффективность эритропоэтина у недоношенных детей. Саудовский медицинский журнал. 2002; 23: 287–290. [PubMed] [Google Scholar]

Анемия недоношенных: история, этиология, эпидемиология

Автор

Джордж Кэссиди, доктор медицинских наук  Профессор библиографии и библиотечного менеджмента Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии

Джордж Кэссиди, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американское педиатрическое общество, Общество для педиатрических исследований, Южное общество педиатрических исследований

Раскрытие информации: Партнер получал зарплату от Genentech/Roche за трудоустройство.

Соавтор (ы)

Чарльз Ф. Поттер, доктор медицины  Консультирующий неонатолог, врачи по уходу за новорожденными в юго-восточном Висконсине

Чарльз Ф. Поттер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американская медицинская ассоциация

Раскрытие информации: ничего не раскрывается.

W Майкл Саутгейт, доктор медицины  Профессор педиатрии, директор программы педиатрии Медицинского колледжа Медицинского университета Южной Каролины

W Майкл Саутгейт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Национальная перинатальная ассоциация

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Тед Розенкранц, доктор медицины  Профессор, кафедра педиатрии и акушерства/гинекологии, отделение неонатальной и перинатальной медицины, Медицинский факультет Университета Коннектикута

Тед Розенкранц, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американское педиатрическое общество, Восточное общество педиатрических исследований, Американская медицинская ассоциация, Медицинское общество штата Коннектикут, Общество педиатрических исследований

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Благодарности

Брайан С. Картер, доктор медицины, FAAP Профессор педиатрии (неонатологии), Медицинский факультет Университета Вандербильта; Директор программы наблюдения за новорожденными, Детская больница Монро Карелл-младший в Вандербильте

Брайан С. Картер, доктор медицины, FAAP является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американской академии хосписной и паллиативной медицины, Американской академии педиатрии, Американского общества биоэтики и гуманитарных наук, Американского общества права, медицины и этики, Национальная организация хосписов и паллиативной помощи, Общество педиатрических исследований и Южное общество педиатрических исследований

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Scott S MacGilvray, MD Клинический профессор кафедры педиатрии отделения неонатологии Медицинской школы Броуди Университета Восточной Каролины

Scott S MacGilvray, MD является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор Медицинского центра Университета Небраски, Фармацевтический колледж; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Объем крови у детей раннего возраста: II. Недоношенный ребенок первого года жизни

Было проведено 145 определений объема плазмы у 51 здорового недоношенного ребенка в возрасте от рождения до 1 года. Было проведено два или более последовательных наблюдения за 38 младенцами. Объемы плазмы измеряли с использованием Т-1824. Также были проведены определения сывороточного железа и железосвязывающей способности.

Средний объем крови при рождении составил 109 мл.на килограмм, что несколько выше, чем у доношенных детей. В первые 2,5 мес жизни отмечалась тенденция к увеличению объема плазмы по мере уменьшения объема эритроцитов. Это имело эффект поддержания общего объема крови на относительно высоком уровне.

Объем эритроцитов при рождении 45,5 мл. на килограмм (примерно на 5 мл. выше, чем у доношенных детей) и был близок к 20 мл. на килограмм в возрасте от 12 до 52 недель. Не было выявлено значимой корреляции между объемом эритроцитов и приростом, а также между объемом эритроцитов и венозным гематокритом.Нормальные приросты значительно опережают увеличение объема эритроцитов.

Масса циркулирующего гемоглобина 36,5 Гм. в первые 2 дня жизни; к 4-недельному возрасту он снизился на 33 процента. В 12 недель он снова был на уровне, зарегистрированном в первые 2 дня. Дальнейшие приросты были более постепенными. Исходя из массы тела, резкое падение с 20,5 г. на килограмм при рождении до 10 Гм. в 6 недель произошло. Среднее значение оставалось между 6,4 и 8,0 Гм. за килограмм до конца года.Отмечена слабая корреляция между значениями концентрации гемоглобина и массой циркулирующего гемоглобина как в неонатальном периоде, так и в более позднем. Общее железо гемоглобина достигло самого низкого уровня между 3 и 6 неделями жизни. К десятой неделе значения, зарегистрированные в первую неделю, были восстановлены. Был сделан вывод, что эритропоэз становится активным между 3 и 7 неделями после рождения и что первоначальные запасы железа достаточны для синтеза гемоглобина примерно до 10 недель после рождения. Этим отчасти объясняется развитие железодефицита и железодефицита в более раннем возрасте у недоношенного ребенка, чем у доношенного.

Результаты исследования показывают средние значения общего объема крови, плазмы, эритроцитов и массы циркулирующего гемоглобина у недоношенных детей от рождения до 1 года. Был сделан вывод, что с учетом ограничений используемых методов эти значения являются репрезентативными для группы городских клиник.

Было замечено, что в течение года наблюдались значительные колебания средних значений. Таким образом, средние значения указывают на изменения, которые можно ожидать в первый год жизни, но их следует считать специфическими только в ограниченном смысле.

Переливание крови недоношенным детям

Переливание крови — это обычная процедура, при которой донорская кровь доставляется пациенту через катетер, вставленный в вену. Это относительно достаточно, когда процедура выполняется на взрослом. Когда это случается с ребенком, особенно в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), это может быть очень неприятно.

Причины переливания крови в отделениях интенсивной терапии новорожденных

В большинстве случаев переливание крови используется для увеличения количества эритроцитов, которые переносят кислород к тканям организма, в том числе к мозгу и сердцу.Переливание можно проводить как в виде эритроцитарной массы (PRBC), так и в виде цельной крови. Также можно переливать отдельные компоненты крови, например, для увеличения количества тромбоцитов, чтобы помочь остановить кровотечение.

В отделении интенсивной терапии младенцам могут сделать переливание эритроцитарной массы по нескольким причинам. Это может понадобиться в экстренных случаях для возмещения кровопотери от анемии, без которой может наступить шок или смерть. Чаще кровь переливают для лечения симптомов, вызванных анемией, таких как апноэ или брадикардия, обычно наблюдаемые у недоношенных детей.

Риски

Из-за того, что сегодня донорская кровь тщательно проверяется, переливание считается невероятно безопасным в большинстве развитых стран. Например, риск заражения ВИЧ при переливании крови составляет примерно один на два миллиона. Аналогичным образом, риск гепатита В снизился на 1 случай на 171 000 человек.

Современные методы хранения крови также позволяют хранить донорскую кровь в частном порядке в течение длительного периода времени на случай чрезвычайной ситуации, связанной с самим собой или членом семьи.Эта практика снизила риск осложнений у недоношенных детей за счет уменьшения количества доноров, которым подвергается ребенок.

К числу потенциальных осложнений относятся трансфузионные реакции, которые могут возникать, хотя и реже, у новорожденных.

Преимущества

Ясно, что при шоке или лечении тяжелой кровопотери переливание может спасти жизнь. Другие преимущества могут быть не столь очевидными и включают в себя:

  • Ранняя выписка из отделения интенсивной терапии
  • Улучшенная подача
  • Меньше апноэ (когда дыхание прерывается)
  • Меньше дыхательной недостаточности
  • Меньше травм головного мозга (из-за недостатка кислорода)

Сдача крови для вашего ребенка

Если у вас и вашего ребенка одинаковая группа крови, вы можете сдать свою кровь для переливания.Это называется адресным пожертвованием. Процедура ценна, но существуют ограничения, которые могут исключить вас как кандидата. Среди них:

  • Переливание нельзя использовать в экстренных случаях. : Как и в случае со всеми видами донорства крови, подготовка направленного донорства занимает неделю или две.
  • Вы не можете быть донором, если вы только что родили ребенка : Родильницам необходимо подождать от шести до восьми недель, прежде чем будет разрешено сдавать кровь.
  • У вас должно быть хорошее здоровье : Как правило, доноры крови должны быть старше 17 лет и весить не менее 110 фунтов. Стандартно проводится углубленное обследование состояния здоровья, чтобы определить, имеет ли кандидат право стать донором.
  • Вам нужно будет оплатить стоимость процедуры : Большинство страховок не покрывают стоимость адресного пожертвования. Таким образом, вам нужно будет оплатить расходы на лабораторные анализы, а также те, которые связаны с фактическим взятием и сбором крови.

Молли Специалист НЕОНАТАЛЬНАЯ АНЕМИЯ

Что это такое

Анемия — это состояние, при котором в крови недостаточно эритроцитов или гемоглобина, или ее объем мал. Красные кровяные тельца переносят кислород в крови и доставляют его в остальные части тела. Неонатальная анемия определяется как анемия, возникающая у младенцев в возрасте до 28 дней. У недоношенных детей при рождении часто присутствует анемия; у здоровых доношенных детей анемия может проявляться только через неделю или две после рождения.Несколько различных факторов могут вызывать или способствовать развитию неонатальной анемии. Эти причины подразделяются на четыре типа: кровопотеря, быстрый распад эритроцитов, неадекватное образование эритроцитов, преждевременные роды, причем наиболее частой причиной анемии у новорожденных является кровопотеря.

Причины

Ниже приведены причины анемии у новорожденных:

  • Кровопотеря. Иногда ребенок теряет кровь во время родов.
  • Быстрое разрушение эритроцитов.Эритроциты могут разрушаться быстрее, чем обычно. Это может произойти, например, если у матери и ребенка разные группы крови.
  • Недостаточное производство эритроцитов. Некоторым детям может потребоваться больше времени, чтобы начать вырабатывать эритроциты. Это может быть вызвано недостатком железа или других питательных веществ в крови ребенка, инфекцией или проблемами с кроветворными клетками.
  • Преждевременные роды. У недоношенных детей при рождении меньше эритроцитов, и их эритроциты разрушаются быстрее.Они также могут терять кровь из-за частых анализов крови.
Каковы симптомы?

У большинства младенцев нет симптомов нормальной анемии новорожденных. Когда у ребенка действительно есть симптомы анемии, они возникают из-за того, что клетки организма не получают достаточного количества кислорода из крови. Симптомы могут включать:

  • Повышенная сонливость или усталость, чем обычно (Вялость)
  • Бледная или желтоватая кожа
  • Быстрая частота дыхания
  • Аномальный сердечный ритм или пульс
  • Повышенная потребность в дополнительном кислороде
  • Проблемы со сном,
  • Низкое кровяное давление
  • Плохая подача Кроме того,
  • Увеличенная селезенка
Как это диагностируется?

Эритроциты у ребенка можно подсчитать с помощью простого анализа крови, называемого объемом эритроцитарной массы (ОЦК).

Как это лечится?

Лечение анемии новорожденных зависит от причины и степени тяжести. Тяжелый случай анемии может потребовать переливания крови, а легкий случай транзиторной анемии может вообще не требовать лечения. Когда причиной неонатальной анемии является наследственное заболевание крови, необходимо лечить и основную причину анемии. В случае недоношенных детей анемию можно предотвратить или снизить риски, ограничив забор крови для лабораторных исследований.

Факты об анемии новорожденных:

  • Анемия является нормальным явлением для новорожденных и не требует лечения, если только она не создает проблемы для ребенка или если анализ крови не падает слишком низко.
  • Железо необходимо для производства эритроцитов. Ваш лечащий врач может порекомендовать вам давать ребенку капли железа или смесь, обогащенную железом.
  • Недоношенным детям может потребоваться переливание крови, что означает, что ребенку могут вводить эритроциты от кого-то другого.
  • Чем меньше вес недоношенного ребенка, тем выше вероятность того, что ему потребуется 1 или более переливаний крови в первые 2 месяца жизни.
Как мне позаботиться о своем ребенке?

Добавки железа или обогащенные железом смеси могут вызывать запоры, а это означает, что у вашего ребенка может быть твердая дефекация или меньше дефекаций.Поэтому не давайте ребенку железо, если это не прописано врачом, и не давайте больше, чем предписано.

Пожалуйста, свяжитесь с педиатрическим отделением:

  • Если вам нужно знать, как ухаживать за ребенком дома
  • На какие симптомы или проблемы следует обратить внимание и что делать, если они появились у вашего ребенка
  • Если, по вашему мнению, вашему ребенку требуется медицинская помощь
Источник:

http://www.childrenshealthnetwork.org/CRS/CRS/pa_anemia_pep.htm

http://www.wisegeek.com/what-is-neonatal-anemia.htm

Переливание эритроцитарной массы у недоношенных новорожденных: современные перспективы

Отделение неонатологии и интенсивной терапии новорожденных, Детская больница, Спедали Цивили, Брешия, Италия

Резюме: Недоношенные новорожденные, особенно новорожденные с очень низкой массой тела при рождении, остаются категорией пациентов с высокой потребностью в переливании крови; около 90% детей с массой тела при рождении <1000 г могут быть перелиты несколько раз во время пребывания в больнице.Однако переливание неонатальных эритроцитов (эритроцитов) небезопасно. В дополнение к хорошо известным нежелательным явлениям наблюдалось несколько тяжелых побочных эффектов, уникальных для недоношенных детей, таких как острое повреждение кишечника, связанное с переливанием крови, внутрижелудочковое кровоизлияние и повышенный риск смертности. Поэтому важно уменьшить частоту переливаний эритроцитов у новорожденных в критическом состоянии путем отсроченного пережатия или высушивания пуповины, использования остаточной пуповинной крови для первоначальных лабораторных исследований, снижения потерь при флеботомии, определения рекомендаций по переливанию крови и обеспечения наиболее подходящего питания с оптимальные добавки железа, фолиевой кислоты и витаминов.В идеале переливание эритроцитов должно быть адаптировано к индивидуальным потребностям одного ребенка. Однако до сих пор остается много споров, и решение о переливании часто принимается на эмпирической основе. Недавно было проведено несколько клинических испытаний с целью сравнить соотношение риск/польза рестриктивных и либеральных критериев переливания крови. Существенных различий в краткосрочных исходах не наблюдалось, что позволяет предположить, что ограничительные критерии могут уменьшить потребность в переливании крови и связанные с этим побочные эффекты.Долгосрочный исход развития нервной системы казался более благоприятным в либеральной группе при первой оценке, особенно для мальчиков, и значительно лучше в ограничительной группе при более позднем клиническом исследовании. Магнитно-резонансная томография, выполненная в среднем в возрасте 12 лет, показала, что внутричерепной объем был значительно меньше в либеральной группе по сравнению с контрольной группой. Когда оценивались половые эффекты, девочки из либеральной группы имели самые значительные отклонения. В заключение представляется предпочтительным принять ограничительные критерии.Текущие рекомендации по трансфузионной терапии следует пересмотреть, чтобы учесть это предложение.

Введение

Переливание эритроцитарной массы (pRBC) является обычной практикой у недоношенных детей, поступающих в отделения интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Младенцы с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ, <1500 г) и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ, <1000 г) остаются категорией пациентов с высокой потребностью в переливании крови, несмотря на продолжающиеся усилия по профилактике анемии у этих маленьких пациентов.Действительно, около 40% новорожденных с массой тела при рождении 1000–1500 г и 90% новорожденных с массой тела при рождении <1000 г могут быть перелиты, при этом крайне недоношенным пациентам в среднем проводится пять переливаний эритроцитов во время их пребывания в больнице. 1

Другие частые причины анемии, такие как острое кровотечение, гемолиз или нарушение выработки эритроцитов вследствие приобретенных или наследственных заболеваний, в этом обзоре не обсуждаются.

Несмотря на недавние исследования соотношения риска и пользы переливания крови новорожденным, до сих пор остается много споров о том, как выявить недоношенных новорожденных, которым может быть полезна переливание эритроцитарной массы. 2

Нехватка четких научных данных затрудняет формулирование точных рекомендаций. Потребность в переливании традиционно связана со значениями гемоглобина (Hb)/гематокрита (Ht) по отношению к референтным диапазонам Hb или Ht в разном постнатальном возрасте. У недоношенных новорожденных «нормальные значения» параметров крови, как правило, недоступны, поскольку кровь обычно берут у пациентов с минимальной патологией. Поэтому используются «референтные диапазоны», состоящие из значений от 5-го до 95-го процентиля, при условии, что такие диапазоны приблизительно соответствуют нормальным значениям. 3 Значения Ht и Hb в первые часы после родов положительно коррелируют с гестационным возрастом, в то время как средний объем эритроцитов, высокий у новорожденных, имеет тенденцию к неуклонному снижению по мере увеличения гестационного возраста. 3

Маркеры потребности в переливании крови у недоношенных новорожденных

Клиническое состояние новорожденного считается важным показанием, особенно при наличии тяжелых сердечно-легочных заболеваний или симптомов анемии, предполагающих неадекватную оксигенацию тканей, таких как увеличение потребности в кислороде, тахикардия, апноэ и плохая прибавка в весе.Недавнее международное исследование практики переливания крови глубоко недоношенным детям показало, что факторы, считающиеся «очень важными» в отношении необходимости переливания крови, включали степень потребности в кислороде (44,7% респондентов) и потребность в респираторной поддержке (44,1% респондентов). 4

Кроме того, особенно важно оценить степень ответа ретикулоцитов, учитывая, что количество ретикулоцитов >100 000 на мкл обычно является показателем эффективной компенсации костного мозга.

Помимо концентрации Hb или Ht, существует несколько различных факторов, которые влияют на систему транспорта и доставки кислорода, такие как регуляция ударного объема и сердечного выброса, сродство Hb к кислороду, напряжение кислорода в артериальной крови, фракция экстракции кислорода и потребление кислорода. . Как только доступность кислорода уменьшается из-за уменьшения транспорта или доставки, потребление кислорода поддерживается за счет компенсаторных адаптивных реакций, таких как увеличение кровотока за счет вазодилатации, увеличение сердечного выброса или улучшение снижения кислорода (например, замещение гемоглобина у взрослых и сдвиг кривой насыщения гемоглобином). ) и/или за счет увеличения фракционной экстракции кислорода из гемоглобина для удовлетворения метаболических потребностей.Критическая кислородная точка, когда пациенты превышают свою способность справляться с ограничением, не может быть точно определена, чтобы определить, когда требуется переливание, из-за сложности получения надежных клинических или лабораторных показателей. 5

Прямое измерение оксигенации тканей невозможно. Не существует единого точного клинического признака или биохимического маркера для выявления недостаточной оксигенации тканей, чтобы определить необходимость переливания. 6

В недавнем исследовании Kasat et al. 7 оценили клиническое состояние пациента как потенциальный маркер потребности в неонатальном переливании эритроцитов.Он заметил, что тахикардия была наиболее чувствительным предиктором пользы от переливания pRBC. Он также не наблюдал значительного клинического улучшения после трансфузии у тяжелобольных новорожденных, зависимых от ИВЛ, вероятно, из-за сложной физиологии неонатальной респираторной патологии. Напротив, он обнаружил увеличение потребности в кислороде после трансфузии в когорте критически больных недоношенных новорожденных в первую неделю жизни, вероятно, вызванное перегрузкой объемом. По этим причинам он рекомендовал более строгие рекомендации по переливанию эритроцитарной массы новорожденным в критическом состоянии.

На сегодняшний день нет убедительных данных об уровне лактата в крови, особенно у бессимптомных новорожденных.

Гемодинамические изменения, обнаруженные с помощью эхокардиографии, свидетельствуют о наличии хронической адаптации к анемии, 8 , хотя полезность показателей сердечной функции для выявления новорожденных, нуждающихся в переливании pRBC, еще предстоит оценить.

Пилотное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) 9 по оценке периферической фракционной экстракции кислорода, измеренной с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области в качестве маркера для переливания крови у недоношенных детей, не выявило пациентов, нуждающихся в переливании крови в соответствии с клинической оценкой.van Hoften et al. 10 использовали регионарную церебральную оксиметрию как возможный метод определения показаний к переливанию крови; у недоношенных детей улучшалась сатурация головного мозга кислородом при переливании крови при рестриктивном пороге гемоглобина 6 ммоль/л (97 г/л).

Коэффициент оксигенации внутренних органов и головного мозга (SCOR) дает представление об общей обеспеченности тканей кислородом и может быть определен с помощью спектроскопии в ближней инфракрасной области. Недавнее исследование показало, что младенцы с низким исходным SCOR (<0.73) с большей вероятностью улучшались после переливания крови; поэтому SCOR может помочь выявить недоношенных детей, которым будет полезно переливание эритроцитов. 11 В предыдущем аналогичном исследовании сообщалось о значительном посттрансфузионном улучшении церебральной, чревной и почечной оксигенации у недоношенных детей с анемией. 12

Проспективное клиническое исследование 13 недавно показало, что высокие концентрации (>140 пг/мл) фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) могут свидетельствовать о недостаточной доставке кислорода к тканям и могут быть маркером необходимости переливания крови.Только у 23 из 75 младенцев, которым потребовалось переливание в соответствии с местными рекомендациями, были повышены концентрации VEGF. Интересно, что концентрации VEGF не коррелировали с Ht, что свидетельствует о том, что младенцы с уровнем Ht всего 20% могут иметь достаточную оксигенацию тканей, тогда как более высокий уровень Ht может наблюдаться у младенцев с тканевой гипоксией (таблица 1).

Таблица 1 Маркеры потребности в переливании крови у новорожденных

Неблагоприятные исходы переливания эритроцитов

Неонатальное переливание эритроцитов небезопасно.В последнем отчете Serious Hazards of Transfusion (SHOT) 7 частота неблагоприятных исходов переливания эритроцитов оценивалась в 12,3 на 10 000 компонентов в Великобритании в 2012 г. Из 3 545 зарегистрированных побочных эффектов 110 наблюдались у детей менее старше 18 лет и 21 у новорожденных. 14

В дополнение к хорошо известным нежелательным явлениям, таким как неправильное переливание компонентов крови, инфекции, передаваемые при переливании, токсичность калия и консервантов, острое повреждение легких, связанное с переливанием, перегрузка кровообращения, связанная с переливанием, иммуномодуляция, связанная с переливанием хозяина, наблюдалось несколько серьезных побочных эффектов, характерных только для недоношенных детей. 15–18 лет

Недавнее исследование показало, что трансфузии эритроцитов независимо связаны с внутрибольничной смертностью у недоношенных детей с ОНМТ. Более 50% новорожденных получили в среднем 3,3 переливания эритроцитарной массы за время пребывания в больнице. После поправки на вмешивающиеся факторы относительный риск смерти у младенцев, получивших по крайней мере одно переливание эритроцитов в первые 28 дней жизни, составил 1,49 по сравнению с младенцами, которым переливание не проводилось. Риск смерти был еще выше, если пациенты получали более двух трансфузий эритроцитов после 28 дней жизни. 15

Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным с внутрижелудочковым кровоизлиянием 1-й степени связано с расширением кровоизлияния до 3-й или 4-й степени. 16

Недавно сообщалось об остром повреждении кишечника, связанном с переливанием крови. Значительная временная связь (<48 часов) между трансфузией pRBC и некротизирующим энтероколитом (НЭК) наблюдалась у новорожденных с ОНМТ. 17 Было выдвинуто предположение об аналогичном патогенезе острого повреждения легких, связанного с переливанием крови.Christensen и соавт. также обнаружили, что примерно треть хирургических случаев НЭК были временно связаны с переливанием пэритроцитарной массы. 18 Патогенетические связи между переливанием крови и этими неблагоприятными исходами еще предстоит выяснить. Более того, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, связаны ли переливания причинно-следственной связью или являются сопутствующими факторами. 18

Активация

Т, или феномен Хюбенера-Томсена-Фриденрайха, обусловлена ​​ферментативной модификацией мембраны эритроцитов с целью экспонирования Т-антигена, присутствующего на поверхности всех эритроцитов.Т-антиген остается замаскированным до тех пор, пока остатки N-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты) не будут удалены нейраминидазой, ферментом, продуцируемым широким спектром микроорганизмов, например, принадлежащих к классу Clostridia. Повсеместно присутствующие в донорской плазме IgM-антитела, направленные против Т-антигена и связанных с ним эпитопов, могут провоцировать гемолиз у пациентов с Т-активированными эритроцитами. В нескольких сообщениях показана связь активации тестостерона при сепсисе с увеличением частоты НЭК и смерти у недоношенных детей после переливания эритроцитов. 19–22

Как уменьшить потребность в переливании крови

Важно снизить частоту переливания эритроцитов новорожденным в критическом состоянии, особенно учитывая высокий риск неблагоприятных исходов. Было продемонстрировано, что внедрение руководств по переливанию крови в отделениях интенсивной терапии новорожденных ограничивает количество переливаний. 23

Кроме того, в недавнем многоцентровом исследовании наблюдались улучшения в практике переливания крови в отделениях интенсивной терапии новорожденных после введения национальных рекомендаций по переливанию продуктов крови новорожденным.В частности, профилактика трансфузионно-трансмиссивной цитомегаловирусной инфекции, в основном за счет фильтрующей лейкоредукции донорских единиц эритроцитов, а не тестирования антител к цитомегаловирусу для получения компонентов крови, безопасных для цитомегаловируса, достигла почти полного соблюдения национальных рекомендаций, как и профилактика реакции «трансплантат против хозяина». и использование специализированных донорских отделений для эритроцитов (система Pedipack), позволяющих проводить многократные переливания из одного и того же отделения и снижающих воздействие на доноров, свидетельствовало о тенденции к улучшению показателей приверженности лечению. 24

Профилактика в родильном зале путем отсроченного пережатия пуповины не менее чем на 30 секунд после рождения может снизить потребность в переливании крови и способствовать ранней гемодинамической стабилизации новорожденных с ОНМТ. 25

Несколько отчетов продемонстрировали краткосрочные и долгосрочные благоприятные эффекты отсрочки пережатия пуповины. Наиболее последовательный результат представлен увеличением объема циркулирующих эритроцитов, гемоглобина и гемоглобина у новорожденных и, как следствие, снижением потребности в переливании эритроцитов, что подтверждается несколькими испытаниями. 26

Однако наиболее важным благоприятным эффектом, отмеченным у недоношенных детей, можно считать лучшую гемодинамическую стабилизацию вскоре после рождения с улучшением среднего системного артериального давления, диуреза, улучшением кровотока по верхней полой вене и сердечной функции, а также снижением потребности в вазопрессоры. Это может способствовать снижению распространенности внутрижелудочковых кровоизлияний, 27 НЭК, и сепсиса, 28 , а также долгосрочной защите от двигательной инвалидности. 29

Необходимость спешить, когда требуется реанимация, может быть преодолена с помощью пуповинного доения. Было показано, что этот быстрый метод обеспечивает такое же количество переливания крови, как и отсрочка пережатия пуповины на 30 секунд. 30–32

Единодушно признано превосходство отсрочки пережатия пуповины или доения пуповины у недоношенных детей из-за очень благоприятного соотношения затрат и результатов. Действительно, единственным побочным эффектом, о котором сообщалось до сих пор, является возможное увеличение потребности в фототерапии. 26

Дополнительное использование остаточной пуповинной крови после отсроченного пережатия или доения может быть для начальных анализов крови, таких как посев крови, общий анализ крови с дифференциальным и тромбоцитарным анализом, анализ газов крови, типирование групп крови ABO/Rh и прямой антиглобулиновый тест, чтобы уменьшить количество крови, изначально взятой у новорожденных с ОНМТ. 33

Наконец, оценивается возможная роль аутологичных трансфузий эритроцитов путем сбора, обработки и хранения пуповинной крови. 1,34

Потери крови при флеботомии считаются первым механизмом, ведущим к неонатальной анемии. 35 Сокращение необходимого количества крови для исследования за счет использования микропроб и разумного использования лабораторных оценок помогает сократить количество переливаний у самых маленьких и наиболее больных младенцев.

Низкий уровень эритропоэтина (ЭПО), вещества в крови, стимулирующего выработку эритроцитов, у недоношенных детей дает обоснование использования ЭПО для профилактики или лечения анемии.Недавнее РКИ продемонстрировало, что комбинированное лечение высокими дозами эритропоэтина (300 ЕД/кг/день внутривенно или 700 ЕД/кг/день подкожно 3 раза в неделю), железа (1,5 мг/кг/день внутривенно или 9 мг/кг/день перорально), фолат (100 мг/кг/день перорально) и витамины Е и В 12 в течение первых недель жизни значительно снижали потребность в переливании крови у детей с ELBW. 36 Ohls и соавт. показали, что младенцы, получавшие дарбэпоэтин или ЭПО, получали меньше трансфузий и контактировали с меньшим количеством доноров. 37 Кроме того, последние данные, по-видимому, указывают на связь между повышенными концентрациями ЭПО в сыворотке и улучшением исходов развития нервной системы у детей с ELBW. 38

Однако в недавнем метаанализе, включавшем почти 2300 недоношенных детей, включенных в 27 исследований, был сделан вывод о том, что раннее введение ЭПО (до достижения младенцем 8-дневного возраста) снижает использование переливаний эритроцитов и объем переливаемых эритроцитов. Эти небольшие сокращения имеют ограниченное клиническое значение.Воздействия на доноров, вероятно, не избежать, поскольку в большинстве исследований участвовали младенцы, которым перед включением в исследование были перелиты эритроцитарные массы. Раннее лечение ЭПО не оказало существенного влияния на смертность или распространенные осложнения преждевременных родов, за исключением того, что ЭПО увеличивал риск ретинопатии недоношенных (стадия ≥3), серьезного осложнения, которое может привести к слепоте у детей, родившихся раньше срока. Из-за ограниченных преимуществ и повышенного риска ретинопатии недоношенных раннее введение ЭПО не рекомендуется.Отсутствуют доказательства возможной нейропротекторной роли ЭПО у недоношенных детей, 39 , хотя в нескольких исследованиях была выдвинута гипотеза о благоприятном влиянии человеческого рекомбинантного ЭПО на исход у новорожденных с ОНМТ. 40–43

Что касается позднего введения, метаанализ 28 исследований с участием 1361 недоношенного ребенка показал, что введение ЭПО снижает использование одного или нескольких переливаний эритроцитов, количество переливаний эритроцитов на ребенка, но не общий объем эритроцитов, перелитых одному ребенку.Любое воздействие донора, вероятно, не удастся избежать, поскольку в большинстве исследований участвовали младенцы, которым перед включением в исследование были перелиты эритроцитарные массы. Поздний прием ЭПО не приводит к значительному снижению или увеличению каких-либо клинически значимых нежелательных явлений. Дальнейшие исследования использования позднего лечения ЭПО для предотвращения воздействия на донора не показаны. 44

Сходные выводы были получены в результате метаанализа, сравнивающего раннее и позднее введение ЭПО для предотвращения переливания эритроцитов недоношенным детям и/или новорожденным с низкой массой тела при рождении. 45

Таким образом, несмотря на то, что связь между ретинопатией недоношенных и введением ЭПО еще не подтверждена, использование раннего или позднего ЭПО для уменьшения количества трансфузий эритроцитов у недоношенных детей остается спорным.

Наконец, особое внимание следует уделить обеспечению наиболее благоприятного питания с адекватным потреблением белка, который является важным фактором стимуляции эритропоэза, 35 и оптимальным добавлением железа, фолиевой кислоты и витаминов (табл. 2).

Таблица 2. Как снизить потребность новорожденных в переливании крови

Рекомендации по трансфузионной терапии

В идеале переливание эритроцитов должно быть адаптировано к индивидуальным потребностям ребенка. Однако из-за отсутствия надежных показаний решение о переливании часто принимается на эмпирической основе, при этом методы переливания среди неонатологов сильно различаются.

Было выпущено и часто обновляется несколько руководств о том, кому, когда и как проводить переливание крови недоношенным детям.Рекомендации могут быть в основном основаны на уровнях Hb или Ht. В недавнем отчете предполагается, что порог Hb составляет 12 г/дл в первые 24 часа или у новорожденных, получающих интенсивную терапию, или 11 г/дл в случае хронической кислородной зависимости, или 7 г/дл у стабильных пациентов с поздней анемией. 58 Предлагаемый порог Ht может варьироваться от 0,40 у новорожденных с ОНМТ, находящихся на искусственной вентиляции легких и оксигенотерапии, до 0,35, 0,30 или 0,25 в зависимости от постнатального возраста <15 дней, 15–28 дней или >28 дней соответственно. . 59 Пороговое значение может быть снижено до 20% Ht для бессимптомной анемии при отсутствии какой-либо степени сердечно-легочного заболевания. 60 Обширное хирургическое вмешательство, симптоматическая анемия или низкий уровень ретикулоцитов считаются факторами, указывающими на более высокие пороги Ht для переливания. 59,60

Было проведено несколько клинических испытаний с целью сравнить соотношение риск/польза рестриктивных и либеральных критериев переливания крови. 46

Bell и соавт. рандомизировали 100 недоношенных детей с массой тела при рождении 500–1300 г на два уровня порога Ht для переливания эритроцитов.Был разработан алгоритм, где самый высокий порог Hb составлял 153 г/л или Ht 46%, а самый низкий порог Hb составлял 73 г/л или Ht 22%. Во время первого переливания эритроцитов после 6-недельного возраста средняя концентрация гемоглобина составляла 11,0 против 8,3 г/дл в либеральной и рестриктивной группах соответственно. Ht до трансфузии, содержание кислорода в артериальной крови и показатели системного транспорта кислорода были значительно выше в группе либеральной трансфузии, в то время как концентрация эритропоэтина в плазме была выше в группе рестриктивной трансфузии.Младенцы в группе либерального переливания получили больше трансфузий эритроцитов (в среднем 5,2) по сравнению с группой ограничительного переливания (в среднем 3,3). 47 Сердечный выброс, измеренный с помощью эхокардиографии, и фракционная экстракция кислорода снизились после трансфузии только в группе с низким Ht, что предполагает увеличение сердечного выброса для поддержания адекватной доставки кислорода в ткани в ответ на анемию. Падение сердечного выброса предполагает, что этой группе могло помочь переливание крови. 48

С другой стороны, у младенцев в группе ограничительного переливания крови наблюдалась тенденция к увеличению внутрипаренхиматозного кровоизлияния в мозг или перивентрикулярной лейкомаляции (6 по сравнению с 0; P <0.012), и у них чаще были легкие и тяжелые эпизоды апноэ.

Авторы пришли к выводу, что их обнаружение более частых серьезных неблагоприятных краткосрочных неврологических событий в группе ограничительного переливания эритроцитарной массы, предположительно из-за более низкого системного транспорта кислорода и более низкой доставки кислорода в мозг, предполагает, что практика ограничительных переливаний может быть вредной. к недоношенным детям. 47

Однако та же группа из Айова-Сити недавно сообщила о результатах долгосрочных нейрокогнитивных исходов в школьном возрасте для 33 и 23 недоношенных детей, рандомизированных для либеральной или ограничительной стратегии трансфузии, соответственно.Те, кто был в либеральной группе переливания крови, показали худшие результаты, чем те, кто был в ограничительной группе, по показателям ассоциативной вербальной беглости, зрительной памяти и чтения. Авторы пришли к выводу, что эти результаты подчеркивают возможные долгосрочные последствия для развития нервной системы при сохранении более высоких уровней Ht. 49

Кроме того, 44 из первоначальных 100 субъектов, которые были включены в исследование либеральных и ограниченных переливаний эритроцитарной массы, сравнивали с группой доношенных здоровых детей контрольной группы для оценки долгосрочного результата структуры мозга в среднем возрасте. от 12 лет.Магнитно-резонансная томография показала, что внутричерепной объем был значительно меньше в либеральной группе по сравнению с контрольной группой. Белое вещество головного мозга было уменьшено в обеих группах недоношенных, в большей степени в либеральной группе. Когда оценивались половые эффекты, девочки из либеральной группы имели самые значительные отклонения. Эти данные свидетельствуют о том, что переливание эритроцитарной массы влияет на отдаленные исходы у недоношенных детей, о чем свидетельствует уменьшение объема головного мозга в возрасте 12 лет у новорожденных, которым переливали кровь в соответствии с либеральными рекомендациями.Одна из возможных причин таких результатов заключалась в том, что в группе с ограничением крови дела обстояли лучше, потому что эндогенная выработка эритропоэтина, фактора с возможными нейропротекторными свойствами, была подавлена ​​в группе с либеральным переливанием крови. 50

В исследовании «Недоношенные дети, нуждающиеся в переливании» (PINT), 51 многоцентровом РКИ с низкими и высокими порогами переливания ртути, был включен 451 новорожденный с ELBW с массой тела при рождении <1000 г и гестационным возрастом <31 недели, которым были проведены переливания после алгоритм, в котором самый высокий порог гемоглобина составлял 135 г/л или Ht 40.5%, а самый низкий порог Hb был 77 г/л или Ht 23%. Средняя разница Hb до переливания составила 1,1 г/дл (11,2 и 10,1 г/дл в либеральной и рестриктивной группах соответственно) по сравнению с 2,7 г/дл в исследовании Bell et al. 47 Краткосрочные результаты не показали различий в смертности или серьезной заболеваемости при ограничительных или либеральных режимах переливания. К моменту выписки из больницы меньшее количество младенцев (89%) в группе с низким порогом получили переливание либо по алгоритму, либо по клиническому решению, по сравнению с группой с высоким порогом (95%).Был сделан вывод, что у детей с ELBW поддержание более высокого уровня Ht приводило к тому, что большее количество детей получали переливания крови без доказательств пользы. 51

Исследовательские группы наблюдались в скорректированном возрасте 18–21 месяцев для оценки исходов развития нервной системы. Первичным комбинированным исходом была смерть или наличие церебрального паралича, когнитивной задержки или тяжелых нарушений зрения или слуха. Не было статистически значимой разницы в первичном исходе, обнаруженном у 45% в ограничительной группе и 38% в либеральной группе.В 18 месяцев показатели длины, веса и окружности головы были поразительно одинаковыми. Однако разница в когнитивной задержке (индекс умственного развития <70) приближалась к статистической значимости. Апостериорный анализ с пересмотренным определением когнитивной задержки (оценка индекса умственного развития <85) показал значительную разницу в пользу группы с либеральным порогом. Хотя исследование предоставило некоторые слабые доказательства пользы от более высокого порога Ht для переливания, авторы призвали к осторожности в интерпретации этих результатов и призвали к дополнительному изучению эффектов режимов переливания в профилактике нарушений развития нервной системы у детей с ELBW. 52

von Lindern et al. недавно сообщили об отдаленных результатах в 24-месячном скорректированном возрасте в зависимости от объема переливания крови новорожденному. В этом обсервационном последующем исследовании когорты глубоко недоношенных детей, получавших лечение в двух отделениях интенсивной терапии с использованием разных объемов трансфузии (15 мл/кг в отделении А и 20 мл/кг в отделении В), не было обнаружено связи между комбинированным результатом и объем трансфузии, полученный во время пребывания в послеродовом стационаре. Был сделан вывод, что, поскольку более высокий объем переливания не дает клинических преимуществ, более ограниченный объем уменьшит общий объем переливания и воздействие на донора. 53

Chen и соавт. рандомизировали 36 недоношенных детей с ОНМТ в соответствии с ограничительными или либеральными критериями для трансфузии pRBC. Младенцы в либеральной группе получали больший объем переливания pRBC по сравнению с ограниченной группой в течение 30 дней (41,7 ± 20,1 против 27,2 ± 15,9 мл). Не было никаких существенных различий в доле пациентов с респираторным дистресс-синдромом, открытым артериальным протоком, тяжелым внутрижелудочковым кровоизлиянием, ретинопатией недоношенных или хроническим заболеванием легких между двумя группами.Однако общий объем перелитой крови более 30 мл в течение 30 дней был фактором риска развития хронического заболевания легких у детей с ОНМТ. Авторы предположили, что ограничительные критерии для минимизации общего объема переливания до <30 мл могут быть лучшим способом предотвращения хронических заболеваний легких у детей с ОНМТ. 54

Заключение

В заключение, отчеты, сравнивающие либеральные и ограничительные стратегии переливания, дали противоречивые результаты. В большинстве исследований не удалось продемонстрировать значительных различий в краткосрочных исходах, что свидетельствует о том, что ограничительные критерии могут снизить потребность в переливании крови и связанные с ним побочные эффекты.

Долгосрочные исходы развития нервной системы казались более благоприятными в либеральной группе при первой оценке, особенно для мальчиков, и значительно лучше в ограничительной группе при более позднем клиническом исследовании и исследовании RMN головного мозга, особенно для девочек. 55

Однако влияние порогов переливания, частоты и времени переливания, а также уровней гемоглобина на исход развития нервной системы невозможно определить индивидуально. 56

При профилактических мерах (таблица 2), таких как отсрочка пережатия пуповины или доение пуповины, обеспечение оптимального питания с адекватным потреблением белков, железа, 57 и других микронутриентов, фолиевой кислоты и витаминов, использование остаточной пуповинной крови и минимизация флеботомии, не удается избежать необходимости переливания крови, было бы предпочтительнее принять ограничительные критерии.Текущие рекомендации по трансфузионной терапии следует пересмотреть, чтобы учесть это предложение.

Раскрытие информации

Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов в этой работе. Автор заявляет, что он не получал никаких источников финансирования или платежей за проведение или публикацию этой статьи.


Ссылки

1.

Strauss RG, Widness JA. Есть ли роль переливания аутологичных/плацентарных эритроцитов при анемии недоношенных? Transfus Med Rev .2010;24(2):125–129.

2.

Кристенсен РД. Выявление новорожденных, которым, вероятно, будет полезно переливание эритроцитарной массы. Переливание . 2012;52(2):217–218.

3.

Кристенсен Р.Д., Генри Э., Джоплинг Дж., Видмайер С.Э. Общий анализ крови: референтные диапазоны для новорожденных. Семин Перинатол . 2009;33(1):3–11.

4.

Guillen U, Cummings JJ, Bell EF, et al.Международный обзор практики переливания крови глубоко недоношенным детям. Семин Перинатол . 2012;36(4):244–247.

5.

Ла Гамма ЭФ. Введение в практику переливания крови новорожденным: риски, преимущества и альтернативы. Семин Перинатол . 2012;36(4):223–224.

6.

Бишара Н, Олс РК. Современные противоречия в лечении анемии недоношенных. Семин Перинатол . 2009;33(1):29–34.

7.

Касат К., Хендрикс-Муньос К.Д., Малли П.В. Переливание неонатальных эритроцитов: поиск лучших руководств. Переливание крови . 2011;9(1):86–94.

8.

Alkalay AL, Galvis S, Ferry DA, Simmons CF, Krueger RC Jr. Гемодинамические изменения у анемичных недоношенных детей: допускаем ли мы слишком низкое падение гематокрита? Педиатрия .2003;112(4):838–845.

9.

Wardle SP, Garr R, Yoxall CW, Weindling AM. Пилотное рандомизированное контролируемое исследование периферической фракционной экстракции кислорода для переливания крови у недоношенных детей. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2002;86(1):F22–F27.

10.

ван Хофтен Дж.С., Верхаген Э.А., Китинг П., тер Хорст Х.Дж., Бос А.Ф. Насыщение и экстракция тканей головного мозга кислородом у недоношенных детей до и после переливания крови. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2010;95(5):F352–F358.

11.

Бейли С.М., Хендрикс-Муньос К.Д., Малли П. Коэффициент оксигенации чревного мозга как показатель потребности в переливании крови у недоношенных детей. Переливание . 2012;52(2):252–260.

12.

Dani C, Pratesi S, Fontanelli G, Barp J, Bertini G. Переливание крови увеличивает церебральную, чревную и почечную оксигенацию у недоношенных детей с анемией. Переливание . 2010;50(6):1220–1226.

13.

Чирч Э., Вебер Б., Кёне П. и др. Сосудистый эндотелиальный фактор роста как маркер тканевой гипоксии и потребности в переливании крови у детей с анемией: проспективное клиническое исследование. Педиатрия . 2009;123(3):784–790.

14.

Bolton-Maggs PHB (редактор), Poles D, Watt A, Thomas D; Коэн Х; Руководящая группа по серьезным опасностям переливания крови (SHOT).Годовой отчет SHOT за 2012 г. (2013 г.). Доступно по адресу: http://www.shotuk.org/wp-content/uploads/2013/08/SHOT-Annual-Report-2012.pdf. По состоянию на 23 декабря 2013 г.

15.

дос Сантос А.М., Гинсбург Р., де Алмейда М.Ф. и др.; Бразильская сеть неонатальных исследований. Переливание эритроцитарной массы независимо связано с внутрибольничной смертностью недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении. J Педиатр . 2011;159(3):371–376.

16.

Баер В.Л., Ламберт Д.К., Генри Э., Сноу Г.Л., Кристенсен Р.Д. Переливание эритроцитарной массы недоношенным новорожденным с внутрижелудочковым кровоизлиянием 1-й степени связано с распространением до кровоизлияния 3-й или 4-й степени. Переливание . 2011;51(9):1933–1939.

17.

La Gamma EF, Blau J. Острое повреждение кишечника, связанное с трансфузией: питание, флора, поток и барьерная защита. Семин Перинатол . 2012;36(4):294–305.

18.

Кристенсен РД. Связь между «ранним» переливанием эритроцитарной массы и тяжелым внутрижелудочковым кровоизлиянием, а также между «поздним» переливанием эритроцитарной массы и некротизирующим энтероколитом. Семин Перинатол . 2012;36(4):283–289.

19.

Эдер АФ, Манно К.С. Имеет ли значение активация Т-эритроцитов? Бр Дж Гематол . 2001;114(1):25–30.

20.

Ramasethu J, Luban N. T активация. Бр Дж Гематол . 2001;112(2):259–263.

21.

Боралесса Х., Моди Н., Кокберн Х. и др. Активация Т-эритроцитов и гемолиз в реанимации новорожденных: последствия для практики переливания крови. Переливание . 2002;42(11):1428–1434.

22.

Ван Л.И., Чан Ю.С., Чанг Ф.К., Ван С.Л., Линь М.Активация Томсена-Фриденрайха у младенцев с некротизирующим энтероколитом на Тайване. Переливание . 2011;51(9):1972–1976.

23.

Баер В.Л., Генри Э., Ламберт Д.К. и др. Внедрение программы по улучшению соблюдения рекомендаций по переливанию крови в отделениях интенсивной терапии новорожденных сопровождалось снижением частоты переливаний: пре-пост-анализ в рамках многобольничной системы здравоохранения. Переливание . 2011;51(2):264–269.

24.

Motta M, Testa M, Tripodi G, Radicioni M. Изменения в практике переливания крови новорожденным после распространения неонатальных рекомендаций. Педиатрия . 2010;125(4):e810–e817.

25.

Раджу Т.Н., Сингхал Н. Оптимальное время для пережатия пуповины после рождения. Клин Перинатол . 2012;39(4):889–900.

26.

Рабе Х., Диас-Росселло Дж.Л., Дулей Л., Доусвелл Т.Влияние сроков пережатия пуповины и других стратегий, влияющих на переливание плаценты при преждевременных родах, на исходы для матери и ребенка. Cochrane Database Syst Rev . 2012;8:CD003248.

27.

Sommers R, Stonestreet BS, Oh W, et al. Гемодинамические эффекты отсроченного пережатия пуповины у недоношенных детей. Педиатрия . 2012;129(3):e667–e672.

28.

Раджу ТН.Сроки пережатия пуповины после рождения для оптимизации переливания плаценты. Curr Opin Pediatr . 2013;25(2):180–187.

29.

Mercer JS, Vohr BR, Erickson-Owens DA, Padbury JF, Oh W. Результаты семимесячного развития детей с очень низкой массой тела при рождении, включенных в рандомизированное контролируемое исследование отсроченных и немедленных зажим шнура. Дж Перинатол . 2010;30(1):11–16.

30.

Rabe H, Jewison A, Alvarez RF, et al; Брайтонская перинатальная исследовательская группа. Доение по сравнению с отсроченным пережатием пуповины для увеличения плацентарного переливания недоношенным новорожденным: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерство Гинекол . 2011; 117(2 ч. 1): 205–211.

31.

Хосоно С., Мугишима Х., Фудзита Х. и др. Доение пуповины снижает потребность в переливаниях эритроцитов и улучшает адаптацию новорожденных у младенцев, рожденных на сроке менее 29 недель: рандомизированное контролируемое исследование. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2008;93(1):F14–F19.

32.

Хосоно С., Мугишима Х., Фудзита Х. и др. Артериальное давление и диурез в течение первых 120 часов жизни у детей, рожденных на сроке менее 29 недель, в связи с доением из пуповины. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2009;94(5):F328–F331.

33.

Баер В.Л., Ламберт Д.К., Кэрролл П.Д., Гердей Э., Кристенсен Р.Д.Использование пуповинной крови для первоначальных анализов крови новорожденных с ОНМТ приводит к более высокому уровню гемоглобина и меньшему количеству переливаний эритроцитов. Дж Перинатол . 2013;33(5):363–365.

34.

Папаччи П., Фиоретти М., Джанантонио К. и др. Использование аллогенной пуповинной крови для переливания эритроцитарной массы у недоношенных детей: утопия или реальность? Ранний Хам Дев . 2013;89(S4):S49–S51.

35.

Полицейский департамент Кэрролла, Уиднесс Дж.А.Немедикаментозные, кровосберегающие методы профилактики анемии новорожденных – эффективные и перспективные стратегии сокращения трансфузий. Семин Перинатол . 2012;36(4):232–243.

36.

Хайден Н., Швиндт Дж., Кардона Ф. и др. Влияние комбинированной терапии эритропоэтином, железом, фолиевой кислотой и витамином B12 на потребность в переливании крови у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Педиатрия . 2006;118(5):2004–2013.

37.

Ohls RK, Christensen RD, Kamath-Rayne BD, et al. Рандомизированное, замаскированное, плацебо-контролируемое исследование дарбэпоэтина альфа у недоношенных детей. Педиатрия . 2013;132(1):e119–e127.

38.

Xiong T, Qu Y, Mu D, Ferriero D. Эритропоэтин при травмах головного мозга новорожденных: возможности и проблемы. Int J Dev Neurosci . 2011;29(6):583–591.

39.

Олссон А., Ахер С.М. Ранний эритропоэтин для предотвращения переливания эритроцитарной массы у недоношенных и/или детей с низкой массой тела при рождении. Cochrane Database Syst Rev . 2012;9:CD004863.

40.

Bierer R, Peceny MC, Hartenberger CH, Ohls RK. Концентрации эритропоэтина и последствия развития нервной системы у недоношенных детей. Педиатрия . 2006;118(3):e635–e640.

41.

Браун М.С., Эйхорст Д., Лала-Блэк Б., Гонсалес Р. Более высокие кумулятивные дозы эритропоэтина и исходы развития у недоношенных детей. Педиатрия . 2009;124(4):e681–e687.

42.

Нойбауэр А.П., Восс В., Вахтендорф М., Юнгманн Т. Эритропоэтин улучшает исход развития нервной системы у крайне недоношенных детей. Энн Нейрол . 2010;67(5):657–666.

43.

McAdams RM, McPherson RJ, Mayock DE, Juul SE. Исходы у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, получавших раннее введение высоких доз эритропоэтина. Дж Перинатол . 2013;33(3):226–230.

44.

Aher SM, Ohlsson A. Поздний эритропоэтин для предотвращения переливания эритроцитов у недоношенных и/или детей с низкой массой тела при рождении. Cochrane Database Syst Rev . 2012;9:CD004868.

45.

Aher SM, Ohlsson A. Ранний и поздний прием эритропоэтина для предотвращения переливания эритроцитарной массы у недоношенных детей и/или детей с низкой массой тела при рождении. Cochrane Database Syst Rev . 2012;10:CD004865.

46.

Кирико Г., Беккагутти Ф., Сорлини А., Мотта М., Перроне Б. Переливание эритроцитов у недоношенных детей: ограничительная политика против либеральной. J Matern Fetal Neonatal Med . 2011; 24 Дополнение 1:20–22.

47.

Bell EF, Strauss RG, Widness JA, et al. Рандомизированное исследование либеральных и ограничительных рекомендаций по переливанию эритроцитарной массы у недоношенных детей. Педиатрия . 2005;115(6):1685–1691.

48.

Fredrickson LK, Bell EF, Cress GA, et al. Острые физиологические эффекты переливания эритроцитарной массы у недоношенных детей с различной степенью анемии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2011;96(4):F249–F253.

49.

Маккой Т.Е., Конрад А.Л., Ричман Л.С., Линдгрен С.Д., Нопулос П.С., Белл Э.Ф. Нейрокогнитивные профили недоношенных детей, рандомизированно распределенных по более низким или более высоким порогам гематокрита для переливания. Детская нейропсихология . 2011;17(4):347–367.

50.

Nopoulos PC, Conrad AL, Bell EF, et al. Долгосрочные результаты структуры головного мозга у недоношенных детей: эффекты либеральных и ограниченных переливаний эритроцитарной массы. Arch Pediatr Adolesc Med . 2011;165(5):443–450.

51.

Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, et al. Исследование «Недоношенные дети, нуждающиеся в переливании крови» (PINT): рандомизированное контролируемое исследование ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания крови для новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении. J Педиатр . 2006;149(3):301–307.

52.

Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос Э.В. и др.; Исследовательская группа ПИНТОС.Исход развития нервной системы у младенцев с экстремально низкой массой тела при рождении, которым случайным образом был назначен рестриктивный или либеральный порог гемоглобина для переливания крови. Педиатрия . 2009;123(1):207–213.

53.

von Lindern JS, Khodabux CM, Hack KE, et al. Долгосрочные результаты в зависимости от объема неонатальной трансфузии у крайне недоношенных детей: сравнительное когортное исследование. BMC Pediatr . 2011;11:48.

54.

Чен Х.Л., Ценг Х.И., Лу К.С., Ян С.Н., Фан Х.К., Ян Р.К. Влияние переливания крови на исход у недоношенных детей с очень низкой массой тела при двух разных критериях переливания. Детский неонатолог . 2009;50(3):110–116.

55.

Кроули М., Кирпалани Х. Рациональный подход к переливанию эритроцитов в отделении интенсивной терапии новорожденных. Curr Opin Pediatr . 2010;22(2):151–157.

56.

Уайт РК. Исходы развития нервной системы у младенцев с экстремально низкой массой тела при рождении, которым случайным образом назначены рестриктивные или либеральные пороги гемоглобина для переливания крови. Семин Перинатол . 2012;36(4):290–293.

57.

Олс РК. Трансфузии у недоношенных детей. Неотзывы . 2007;8(9):e377.

58.

Гибсон Б.Е., Тодд А., Робертс И. и др.; Целевая группа Британского комитета по стандартам в гематологии по переливанию крови: группа авторов.Рекомендации по переливанию крови новорожденным и детям старшего возраста. Бр Дж Гематол . 2004;124(4):433–453.

59.

Tripodi G, Antoncecchi S, Fanetti G, et al. Рекомендации по трансфузионной терапии в неонатологии. Переливание крови . 2006; 4: 158–180.

60.

Штраус Р.Г. Анемия недоношенных: патофизиология и лечение. Кровь Rev . 2010;24(6):221–225.

Границы | Метаболизм железа и развитие мозга у недоношенных детей

Введение

Железо — это переходный металл, способный переносить кислород и электроны, действует как катализатор в активных центрах оксидаз, оксигеназ и некоторых антиоксидантов. Всем клеткам требуется железо из-за роли железа в важных физиологических процессах, таких как окислительное фосфорилирование и энергетический обмен. Например, цитохромы и сукцинатдегидрогеназа, играющие решающую роль в цикле трикарбоновых кислот, являются железосодержащими белками (Bartnikas, 2012).Огромная потребность в железе в позднем фетальном и раннем постнатальном периоде связана с синтезом гемоглобина (Hb); однако функцию железа не следует недооценивать при развитии всех других систем органов. Как и во всех питательных веществах, во время быстрого роста и развития потребность в железе возрастает.

Недоношенные дети подвергаются высокому риску дефицита железа (ЖД) из-за неадекватного хранения железа, вызванного факторами преждевременных родов, раннего начала постнатального эритропоэза и быстрого роста после рождения (Choudhury et al., 2015; Петтей и др., 2016). Отсутствие золотого стандарта для клинического описания статуса железа у здоровых недоношенных детей по-прежнему является слабым местом. Предыдущие исследования показали более низкие запасы железа у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными новорожденными, и чем меньше вес недоношенных новорожденных при рождении, тем более они подвержены ДЖ из-за пропорционально меньшего запаса железа при рождении (Haga, 1980; Schiza et al., 2007; Такала и др., 2010). Таким образом, большинству недоношенных детей необходимо давать определенную дозу железа для профилактики анемии недоношенных, а при добавлении препаратов железа и разумном грудном вскармливании ситуация с ДЖ постепенно улучшается с возрастом (Takala et al., 2010; Шнайдер и Гарсия-Роденас, 2017 г.). Совокупные данные свидетельствуют о том, что дисбаланс железа — как ДЖ, так и перегрузка железом — оказывает негативное влияние на развитие младенцев (Hare et al., 2015; Cusick et al., 2018). В этой обзорной статье мы резюмируем статус метаболизма железа в раннем возрасте и его связь с развитием мозга, уделяя особое внимание влиянию дисрегуляции железа у недоношенных детей.

Метаболизм железа и регулирование

Баланс железа строго регулируется, предотвращая как ВД, так и перегрузку железом.Этот гомеостаз достигается за счет накопления железа, повторного использования железа эритроцитами и абсорбции железа (Finch and Huebers, 1982). Поэтому, когда уровень железа в организме недостаточен, абсорбция максимальна, а когда уровень железа адекватен, абсорбция железа ограничена (Gkouvatsos et al., 2012). При избытке железа избыток железа сохраняется в энтероцитах в виде ферритина и в печени, селезенке и костном мозге в виде гемосидерина (Saito, 2014). Опосредованное ферропортином высвобождение свободных ионов железа в плазму необходимо для абсорбции железа, рециркуляции железа и общего гомеостаза железа (Nemeth et al., 2004). Поток железа контролируется гепсидином в органах, экспрессирующих ферропортин, а его экспрессия регулируется железом, гипоксией, воспалением и другими факторами (Rivera et al., 2005; Chung et al., 2007; Vecchi et al., 2009). И наоборот, ЖД, анемия и гипоксия ингибируют транскрипцию мРНК гепсидина (Vela, 2018), что приводит к неограниченному всасыванию железа в двенадцатиперстной кишке и высвобождению железа из макрофагов.

В нормальных физиологических условиях железо, связанное с белками, является транспортной и запасной формой железа, поскольку оно не вызывает свободнорадикальных реакций.Однако железо, связанное с белком, может высвобождаться из связывающих его белков после перинатальной асфиксии и/или постнатальной гипоксии, и это является распространенным фактором риска, связанным с повреждением головного мозга у недоношенных детей (Albertsson et al., 2014; Laptook, 2016; Pillers, 2017). pH крови снижается после асфиксии, вызывая высвобождение железа трансферрином и вызывая образование свободных радикалов и накопление железа, что можно наблюдать в поврежденных нейронах и белом веществе (Rathnasamy et al., 2011; Beppu et al., 2014).Эти свободные радикалы вызывают высвобождение большего количества железа после мобилизации из ферритина, а реперфузия и реоксигенация после гипоксии могут производить большое количество оксида азота в мозге новорожденного, вызывая высвобождение еще большего количества железа из связывающего его белка (Няцецкая и соавт. , 2012). Эти механизмы активируют каскад высвобождения железа и производства свободных радикалов, что приводит к обширному клеточному окислительному стрессу и гибели клеток (Shouman et al., 2008). После перинатальной асфиксии и/или постнатальной гипоксии, как конечного продукта перекисного окисления липидов, у новорожденных повышается уровень малонового диальдегида в сыворотке крови (El Bana et al., 2016). Уровень перекисей липидов и тяжесть повреждения клеток можно снизить с помощью хелатора железа дефероксамина (Rathnasamy et al., 2011). Также было высказано предположение, что опосредованный железом ферроптоз может играть важную роль у недоношенных детей после перинатальной асфиксии и/или постнатального повреждения головного мозга, вызванного гипоксией (Wu et al., 2019).

Метаболизм железа и развитие мозга

Процессы и пути, участвующие в гомеостазе железа в центральной нервной системе (ЦНС) на клеточном уровне, показаны в левой части рисунка 1.После того как железо попадает в мозг через гематоэнцефалический барьер и сосудистое сплетение, железо подвергается эндоцитозу (Simpson et al., 2015). В частности, как высокоспецифичная форма мембраносвязанного церулоплазмина, он контролирует и регулирует активность ферропортина, фермента ферроксидазы, который в норме функционирует в качестве основного переносящего медь белка в крови и также экспрессируется соседними концами церулоплазмина. астроциты (McCarthy and Kosman, 2014). Как правило, это взаимодействие и регуляция между астроцитами и гефестином эпителиальных клеток капилляров головного мозга обеспечивается петлей отрицательной обратной связи (McCarthy and Kosman, 2015).В физиологических условиях высокие уровни рецепторов трансферрина (TfR) экспрессируются в нейронах, которые могут получать большую часть своего железа из трансферрина (Morris et al., 2018). Первоначальное поглощение связанного с трансферрином железа (TBI) нейронами достигается за счет образования TfR1 и входящего комплекса TBI, а затем интернализуется посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза (Liu et al., 2017). Микроглия интернализует TBI обычно посредством TfR, рецептора дикарбоновой кислоты, а также, возможно, рецептора лактоферрина.Нейроны и другие глиальные клетки также не получают ЧМТ из-за активированного переносчика двухвалентного металла-1 (DMT-19) в условиях воспаления (Morris et al., 2018). На клеточном уровне (рис. 1, правая часть) метаболизм железа контролируется посттранскрипционно с помощью системы IRE (железочувствительный элемент)/IRP (железо-регуляторный белок) (Hentze et al., 2010; Wang and Pantopoulos, 2011; Zhou). и Тан, 2017). IRP1 и IRP2 представляют собой два регуляторных белка железа, которые связываются с IRE, чтобы регулировать трансляцию или стабильность этих IRE-содержащих мРНК.Эти мРНК кодируют важнейшие белки метаболизма железа, такие как δ-аминолевулинатсинтаза 2 (ALAS2), H- и L-ферритин, DMT-1, TfR1, ферропортин, индуцируемый гипоксией фактор-2α (HIF-2α) и другие (Sanchez et al. al., 2007; Sebastiani and Pantopoulos, 2011; Lane et al., 2015; Yoshinaga et al., 2017). IRP активируются ID и другими стимулами для связывания с родственными IRE, что стабилизирует мРНК TfR1 и DMT-1 и ингибирует специфическую трансляцию мРНК H- и L-ферритина, ферропортина, ALAS2 и HIF-2α (Sebastiani and Pantopoulos, 2011). .

Рисунок 1 . Схематическое изображение процессов и путей, участвующих в гомеостазе железа и регуляции в головном мозге. Железо может проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и сосудистое сплетение (1). Транспорт железа через гематоэнцефалический барьер опосредуется путем TfR-DMT-1-Fpn аналогично клеткам на периферии. Fe 2+ , высвобождаемый Fpn с базолатеральной поверхности эндотелиальных клеток мозговых капилляров, быстро окисляется до Fe 3+ Cp, секретируется в интерстиций через концевые ножки астроцитов, а затем захватывается трансферрином, который экспрессируется клетками сосудистое сплетение.Железо также может поступать в мозг через астроциты (2). Значительное количество ионов Fe 3+ циркулирует в ЦНС, присоединившись к низкомолекулярным молекулам, секретируемым астроцитами, таким как аскорбат, цитрат или АТФ. ЦНС также содержит значительно большее количество NTBI, чем периферия. Нейроны экспрессируют высокие уровни TfR и получают большую часть своего железа из трансферрина в физиологических условиях. Астроциты, с другой стороны, экспрессируют DMT-1 и интернализуют ионы Fe 2+ в форме NTBI.Микроглия усваивает TBI через TfR, как и ожидалось, но также использует рецептор дикарбоновой кислоты и, вероятно, также рецептор лактоферрина. Нейроны и другие глиальные клетки также приобретают NTBI из активированного DMT-1 при воспалительных состояниях (, левая часть ). Некоторые факторы могут нарушить этот баланс железа, что приведет к дефициту железа ( в середине вверху ) или перенасыщению железом ( в середине внизу ). Система IRP-IRE регулирует поглощение и хранение железа путем модуляции экспрессии мРНК, кодирующих белки поглощения, хранения и экспорта железа.Когда уровни железа в ЦНС низкие ( справа вверху ), IRP связывается с 3′-IRE мРНК-мишеней (например, TfR1 и DMT1), тем самым стабилизируя транскрипт, чтобы обеспечить трансляцию и последующее увеличение поглощения железа. Сопутствующее связывание с 5′-IRE мРНК-мишеней (ферритин, Fpn, ALAS2, HIF-2α, APP и, возможно, α-синуклеин) предотвращает связывание преинициаторного комплекса 43S, тем самым ингибируя трансляцию и снижая накопление и отток железа. В присутствии избытка железа в ЦНС ( справа внизу ) IRP1 включает ISC для приобретения аконитазной активности, в то время как IRP2 деградирует.Таким образом, IRP теряют свою аффинность к IRE, что приводит к деградации мРНК с 3′-последовательностями IRE, которые кодируют белки поглощения железа, и к трансляции мРНК с 5′-последовательностями IRE, которые кодируют белки хранения и оттока железа. Рисунок адаптирован и получено разрешение от источников (Singh et al., 2014; Morris et al., 2018). ДМТ-1, переносчик двухвалентных металлов-1; Фпн, ферропортин; ЦП, церулоплазмин; ЦНС, центральная нервная система; NTBI, несвязанное с трансферрином железо; TfR, рецептор трансферрина; TBI, железо, связанное с трансферрином; LDLR, рецептор липопротеинов низкой плотности; DCDR, рецептор дикарбоновой кислоты; ЛАФ, лактоферрин; ALAS2, δ-аминолевулинатсинтаза 2; APP, белок-предшественник амилоида; HIF-2α, индуцируемый гипоксией фактор-2α; ISC – железосерный кластер; IREs, железочувствительные элементы; IRP, железорегуляторный белок.

В течение первого года жизни мозг претерпевает необычайную трансформацию из относительно оригинального органа в сложный. В этот период основные процессы развития нервной системы включают синаптогенез, организацию нейротрансмиттерных систем и начало миелинизации, особенно в гиппокампе, зрительной и слуховой системах (рис. 2, верхняя часть; Томпсон и Нельсон, 2001; Георгиев и Иннис, 2005), и железо влияет на эти процессы развития на нескольких уровнях.Железо является ключевым питательным веществом, которое способствует развитию мозга плода и новорожденного и связано с критическими клеточными процессами в незрелом мозге, включая поддержание энергетического статуса нервных клеток, миелинизацию и гомеостаз моноаминовых нейротрансмиттеров (Bianco et al., 2008; Todorich et al. ., 2009; Чели и др., 2018). Олигодендроциты связаны с производством миелина (Sun et al., 2019), и существует чрезвычайно сложная взаимосвязь между приобретением железа и производством миелина.В качестве кофактора биосинтеза холестерина и липидов железо непосредственно участвует в производстве миелина и косвенно участвует в окислительном метаболизме (который чаще происходит в олигодендроцитах, чем в других клетках головного мозга) (Todorich et al., 2009; Stephenson). и др., 2014; Сюй и др., 2014).

Рисунок 2 . Обзор развития человеческого мозга и физиологической потребности в железе для роста в младенчестве и детстве. Верхняя часть этого графика иллюстрирует важные пренатальные события, такие как формирование нервной трубки (нейруляция) и миграция клеток, критические аспекты (зрение/слух, рецептивная языковая область/производство речи и когнитивные функции) формирования синапсов и миелинизации. после трех лет и формирование синапсов на основе опыта, а также нейрогенез в ключевой области гиппокампа на протяжении большей части жизни.Периоды с высоким риском изменения метаболизма железа на раннем этапе развития мозга человека выделены красными пунктирными прямоугольниками. В нижней части графика показаны физиологические потребности в железе для роста на разных этапах младенчества и детства. Диаграмма адаптирована и получено соответствующее разрешение из ссылок (Thompson and Nelson, 2001; Georgieff and Innis, 2005; Hider and Kong, 2013).

Мозг новорожденного находится в состоянии интенсивного метаболизма, потребляя примерно 60% всего потребления кислорода организмом, в то время как мозг взрослого человека потребляет только около 20% от общего потребления кислорода организмом (Erecinska and Silver, 1989).Исследования на грызунах показали, что высокая скорость метаболизма зависит от железа. После кормления очищенной пищей с различным содержанием железа у молодых крыс цитохром с и мышечный миоглобин оказывают такое же влияние, как и гемоглобин (Dallman, 1986). В период дифференцировки в нейрональных и глиальных клетках требуется большое количество метаболической энергии для процессов миграции, миелинизации, установления синаптических контактов и расширения нейритных процессов, особенно в быстро развивающихся областях мозга (Саймонс и Трайкович). , 2006; Ли и соавт., 2011; Чжан и др., 2017а). Железо в основном находится в олигодендроцитах и ​​микроглии и участвует в многочисленных метаболических процессах, таких как миелинизация, созревание олигодендроцитов и активация микроглии (Zhang et al., 2006; Bishop et al., 2011). Специфические ферменты, требующие железа, которые способствуют поддержанию высокого уровня метаболической активности, включая систему цитохромоксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, диоксигеназу, НАДН-дегидрогеназу и янтарную дегидрогеназу, которые все повышены в олигодендроцитах по сравнению с другими видами клеток. в головном мозге (Тодорич и соавт., 2009).

Поскольку мозг продолжает развиваться в младенчестве и детстве, диета может влиять на когнитивные способности и поведение (Bryan et al., 2004; Huo et al., 2012; Prado and Dewey, 2014). Железо является одним из наиболее важных микронутриентов, и удовлетворение его потребности, вероятно, окажет положительное влияние на когнитивное развитие детей (Sachdev et al., 2005). Несбалансированный статус железа оказывает негативное влияние на психологическую функцию из-за измененной активности железосодержащих ферментов в головном мозге (Benton, 2008; Scott et al., 2018). Влияние железа на развитие нервной системы у недоношенных детей включает его влияние на скорость нейронной обработки и на общее познание. Например, раннее введение добавок железа недоношенным детям приводит к тенденции к благотворному влиянию на нейрокогнитивное развитие в возрасте 5,3 лет; однако, поскольку первоначальное исследование не было предназначено для оценки воздействия на нейрокогнитивное развитие, его мощности было недостаточно для исследования небольших, но возможных клинически связанных улучшений, и необходимы дальнейшие исследования в более крупных случаях, чтобы доказать эту тенденцию (Steinmacher et al., 2007).

Влияние дисбаланса железа на развитие мозга у недоношенных детей

Последствия дефицита железа для функции мозга у недоношенных детей

Исследования на животных моделях показали, что скомпрометированный статус железа приводит к значительной потере активности цитохром-с-оксидазы в отдельных структурах мозга, особенно в гиппокампе и префронтальной области (Carlson et al., 2007; Bastian et al., 2016). Было обнаружено, что у недоношенных детей ДЗ приводит к плохому физическому развитию, снижению иммунитета и нестабильности температуры (Ohls et al., 2004; Экиз и др., 2005; Али и др., 2018). Последствия ID обширны и затрагивают многочисленные системы органов; например, дисфункция скелетных мышц и изменение сердечной сократимости могут быть вызваны тканевой ИД (Stugiewicz et al., 2016; Hoes et al., 2018), но основная проблема раннего ИД связана с его влиянием на развитие мозга.

Недоношенные дети с самой низкой квартильной концентрацией ферритина пуповины (<76 мкг/л) имеют более низкую скорость проведения по центральному нерву, измеренную по слуховому ответу, вызванному стволом мозга (Amin et al., 2010). Клиническое исследование анемии (Hb ≤ 10 г/дл) и низких запасов железа (ферритин сыворотки ≤76 мкг/л) у недоношенных детей показало повышенное количество аномальных неврологических рефлексов (таких как глабеллярный рефлекс, рефлекс Бабинского, подошвенный хватательный, ладонный захват, пассивное движение рук и пассивное движение ног) на 37-й неделе гестационного возраста по сравнению с младенцами без анемии, с высоким содержанием железа (Armony-Sivan et al., 2004). Штайнмахер и соавт. (2007) изучили влияние добавок железа на нейрокогнитивное развитие у недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении (НМТ) и обнаружили, что добавки железа в раннем периоде (<61 дня) имели тенденцию улучшать нейрокогнитивное развитие по сравнению с поздним добавлением (≥ 61-дневный возраст).Интересно, что доношенные дети с неонатальной ДЖ более подвержены риску когнитивного дефицита, но моторные дефициты, такие как суетливые движения (движения могут происходить непрерывно у бодрствующих детей, за исключением суеты и плача, и в основном относятся к малой амплитуде, умеренная скорость и переменное ускорение, возникающее в шее, туловище и конечностях во всех направлениях), по-видимому, преобладают у недоношенных детей (Bruggink et al., 2008).

Недавние исследования продемонстрировали корреляцию между ДЖ/железодефицитной анемией (ЖДА) и плохими нейронными/когнитивными последствиями у новорожденных, которая сохраняется после периода ДЖ и может влиять на моторное развитие, память узнавания, социально-эмоциональное поведение и созревание ЦНС (Шафир и соавт., 2008; Луо и др., 2015 г.; Скотт и др., 2018 г.; Отеро и др., 2019 г.; Венгер и др., 2019). Исследования на доношенных младенцах и животных моделях показали большое влияние перинатального ДЖ на развитие головного мозга как сразу в период дефицита, так и в долгосрочной перспективе после восстановления уровня железа. Эти эффекты включают ухудшение обучения и памяти, ухудшение слуховой памяти распознавания и менее склонную к сотрудничеству, уверенность и настойчивость личности (Lozoff and Georgieff, 2006; Lozoff et al., 2014; Geng et al., 2015).

Дополнительные данные получены из экспериментальных исследований, которые показали, что ID в период времени, соответствующий недоношенным детям, оказывает влияние на когнитивные и поведенческие функции. Перинатальная ИД (со 2-го дня беременности до 10-го дня после рождения) в модели крыс снижала метаболическую активность нейронов и негативно влияла на обработку памяти в отдельных областях головного мозга новорожденного (Siddappa et al., 2003). В других исследованиях на грызунах сообщалось о влиянии снижения уровня железа в головном мозге на различные дофаминергические функции и поведение, опосредованное дофамином, путем измерения транспортеров железа и дофамина в головном мозге и плотности дофаминовых рецепторов, особенно когда ДЗ возникает в первые 3 недели после рождения (Beard et al., 2003). Кроме того, Унгер и соавт. (2012) показали, что ИД в раннем возрасте (включая период беременности и до 8 дней после рождения) приводит к острым и стойким изменениям региональных концентраций моноаминов и значительным нарушениям двигательной активности у крыс. Исследование с использованием новорожденных крысят с дефицитом железа показало, что пополнение запасов железа, начиная с 4-го дня жизни, может устранить влияние ДЖ как на уровень железа, так и на функцию моноаминов в различных областях мозга (Beard et al., 2007). Однако добавки железа после развития гипомиелинизации способны корректировать двигательные и когнитивные нарушения, обусловленные ранним ДЖ.Эти специфические дефициты могут быть обнаружены в стриарной дофаминовой системе (Youdim, 2008), демонстрируя неблагоприятное развитие системы базальных ганглиев, которая играет решающую роль в инициации и контроле движения, а также в гиппокампе и коре, которые имеют решающее значение для функции памяти и познания (Leisman et al., 2014; Qiu et al., 2016). Исследование на модели перинатальной ИД у крыс показало, что нарушение роста дендритов в гиппокампе оказывает негативное влияние на синаптогенез (Jorgenson et al., 2003), и что ИД также увеличивает риск развития головного мозга даже в ответ на легкую гипоксию-ишемию (Rao et al., 2007). Корреляционное исследование у крысят-отъемышей показало интересную связь между железом, тревожным поведением и дофаминергической системой. Более того, тыкание носом и скорость привыкания были связаны с уровнем железа в префронтальной коре, тогда как спонтанная активность имела более высокую корреляцию с концентрацией железа и плотностью дофаминовых рецепторов в вентральной части среднего мозга (Han and Kim, 2015).Другое исследование также показало, что уровень железа в мозге является одним из критических факторов тревожного поведения (Breton et al., 2015). Таким образом, ясно, что ИД может быть вредным для развития мозга и может увеличить риск плохого развития нервной системы как у недоношенных новорожденных, так и у неонатальных моделей животных. ID может влиять на метаболизм нейротрансмиттеров и миелинизацию (Estrada et al., 2014; Deoni et al., 2018), что влияет на когнитивную и поведенческую функцию мозга. Более того, железо играет важную роль в синтезе гемоглобина и миоглобина, а ДЖ влияет на транспорт и хранение кислорода и расход энергии, что неблагоприятно влияет на функцию мозга (Wenger et al., 2019). Кроме того, некоторые из доклинических работ, о которых мы упоминали выше, проводились только на самцах или самках, или в них использовались одинаковые самцы или самки в разных группах, что указывает на отсутствие влияния половых различий на статус железа в этих доклинических исследованиях.

Последствия перегрузки железом для развития мозга недоношенных детей

Недавние патологоанатомические исследования показали, что у недоношенных новорожденных, получающих многократные переливания крови, часто наблюдается избыток железа (Park and Kim, 2015; Trevino-Baez et al., 2017). Свободное железо может высвобождаться из стареющих эритроцитов в результате трансфузионного гемолиза, а низкие уровни циркулирующего трансферрина и других железосвязывающих белков у недоношенных новорожденных могут увеличивать циркуляцию несвязанного с белками железа. Было показано, что существует тенденция к избытку железа из-за отсутствия способности подавлять всасывание железа в неонатальных животных моделях (Leong et al., 2003), а избыток железа у младенцев может привести к более высокому риску нарушение роста, инфицирование и нарушение метаболизма других минералов (Domellof, 2007; Stark et al., 2013).

Избыток свободного железа часто встречается в патогенезе внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и, как было показано, оказывает неблагоприятное воздействие на головной мозг (Wu et al., 2019). ВЖК особенно часто встречается у недоношенных новорожденных и сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью (Christian et al., 2016; Song et al., 2016). В модели ВЖК у крыс введение лизированных эритроцитов в желудочки приводило к усилению перивентрикулярной гемооксигеназы-1 (HO-1), в то время как введение железа приводило к повреждению эпендимальных клеток с набуханием митохондрий и потерей ресничек (Gao et al., 2014). Кроме того, сверхэкспрессия HO-1 участвует в усилении активации микроглии, которая продуцирует больше активных форм кислорода (АФК) после геморрагического повреждения головного мозга (Zhang et al., 2017b). Другое исследование на новорожденных крысах показало, что инъекция гемоглобина приводила к перегрузке железом в субвентрикулярной зоне, которая является местом пролиферации стволовых нейронов и клеток-предшественников (Strahle et al., 2014). Также было показано, что ВЖК вызывает значительное повреждение граничащего с ним гиппокампа железозависимым образом (Chen et al., 2011), который, вероятно, опосредуется активируемыми железом апоптотическими путями N-концевой киназы c-Jun (Garton et al., 2016a,b). При ВЖК кровь может диспергироваться в желудочковой системе, а свободное железо может накапливаться в эпендимальной и субэпендимальной областях, о чем свидетельствует повышенный уровень ферритина и отложение железа в этих клетках (Garton et al., 2016a). Избыток свободного железа, высвобождаемого в эритроцитах, также может увеличить риск окислительного повреждения из-за образования гидроксильных радикалов (Lu and Black, 2016; Wu et al., 2019).

В исследованиях также сообщалось о негативном влиянии перегрузки железом на когнитивное развитие в экспериментальных моделях недоношенных детей на животных (Schroder et al., 2013). Каур и соавт. (2007) вводили обогащенную железом дозу железа новорожденным мышам и продемонстрировали снижение уровня дофамина в полосатом теле, нейродегенерацию в среднем мозге и повышенную уязвимость к токсическим повреждениям.

Предполагается, что окислительный стресс, вызванный избытком свободного железа в условиях плохой антиоксидантной способности, инициирует прогрессирующую потерю функции мозга при некоторых заболеваниях посредством образования АФК у недоношенных детей.Возможный механизм негативного воздействия перегрузки железом до сих пор неизвестен, но он может быть связан с прооксидантным действием перегрузки железом или, возможно, связью между железом и другими питательными веществами, участвующими в росте. Перегрузка железом может усиливать окислительный стресс головного мозга и снижать уровень серотонина и дофамина в мозге за счет реакции с анионами перекиси водорода и супероксида и образования гидроксильных радикалов и АФК в результате повреждения клеток головного мозга (Elseweidy and Abd El-Baky, 2008; Yu et al., 2011). При этих родственных патологиях окислительного стресса повреждение клеток головного мозга в результате перекисного окисления липидов и белков вызывается свободным железом, которое высвобождается из запасов железа. Сообщалось о повышенных уровнях перекисного окисления липидов и белков у новорожденных с гипоксией, и чем тяжелее гипоксия, тем выше высвобождение свободного железа внутри эритроцитов, продукция АФК и окислительное повреждение (Lu et al., 2015; Sun et al., 2017). ).

Факторы риска дисбаланса железа у недоношенных детей

Факторы риска дефицита железа у недоношенных детей

Более короткий период беременности

Многие факторы по отдельности или в совокупности способствуют отрицательному балансу железа у недоношенных детей, который наблюдается у 25–80% недоношенных детей в какой-то момент младенчества (Vucic et al., 2013; Ферри и др., 2014). В отличие от доношенных новорожденных, у которых это состояние обычно возникает во второй половине младенчества, недоношенные новорожденные подвержены риску развития ДЖ на протяжении всего младенчества (MacQueen et al., 2017). При нормальной беременности более 80 % железа в организме накапливается в течение третьего триместра беременности (Widdowson and Spray, 1951), в то время как общее содержание железа и гемоглобина в организме, а также уровень сывороточного и запасного железа значительно ниже у недоношенных детей. (Сиддаппа и др., 2007), а недоношенные дети обычно рождаются с более чем половиной общего количества железа в организме доношенных детей при рождении. После рождения у многих недоношенных детей наблюдается резкое и быстрое снижение уровня гемоглобина (анемия недоношенных) и запасов железа из-за быстрого роста, снижения эритропоэза и кровопотери из-за повторных флеботомий (Jeon and Sin, 2013). Последующие исследования недоношенных новорожденных показали, что ИД может возникнуть в течение 2 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) (Domellof and Georgieff, 2015), потому что недоношенные дети начинают жизнь в отделении интенсивной терапии новорожденных, где многое может измениться. нарушать баланс железа.Кроме того, клиническое исследование показало, что ЖДА недоношенных имеет значительную положительную корреляцию с повышенным соотношением протопорфирин/гем цинка (Bjorklund et al., 2017).

Сроки пережатия пуповины при рождении

Количество крови, переливаемой из плаценты новорожденным, очень важно для общего уровня железа в организме. Клинические исследования показали, что отсроченное пережатие пуповины полезно для создания запасов железа и предотвращения ДЖ в возрасте 3–6 месяцев у новорожденных с нормальной массой тела при рождении (Andersson et al., 2011, 2014; Кс и др., 2017). Отсроченное пережатие пуповины может иметь еще более важное значение для недоношенных новорожденных с низкой массой тела, и Mercer et al. (2006) пришли к выводу, что отсроченное пережатие пуповины у недоношенных новорожденных связано с уменьшением потребности в переливании крови, снижением частоты ВЖК и частоты позднего сепсиса.

Материнские факторы

Умеренный материнский ДЖ не влияет на обеспеченность детей железом, в отличие от тяжелого материнского ДЖ (Lonnerdal et al., 2015), и дети с ДЖ часто рождаются с низким запасом железа, что указывает на потребность в достаточных запасах железа при рождении.На уровень материнского статуса железа приходится только около 6% неонатальной изменчивости запасов железа при рождении, и неясны другие причины, вызвавшие большие различия в запасе железа при рождении, но недоношенность, LBW, задержка внутриутробного развития, курение матери и диабет. во время беременности, вероятно, являются значительными факторами (Siddappa et al., 2007; Lonnerdal et al., 2015). Новорожденные, рожденные женщинами с ЖДА во время беременности, в основном имеют концентрацию железа в сыворотке и гематокрит на том же уровне, что и новорожденные, рожденные от женщин с адекватным содержанием железа, но более низкие уровни ферритина в сыворотке, вероятно, наблюдаются у новорожденных от матерей с дефицитом железа, что указывает на более низкие уровни запасов железа. (Шао и др., 2012). Однако воздействие железа на плод влияет на ранний рост младенцев, но существенно не улучшает статус железа или его всасывание, а пренатальный прием добавок железа не влияет на статус железа у младенцев в возрасте 2 или 5 месяцев (Finkelstein et al., 2013), что может указывать на то, что уровень железа в организме матери лишь частично способствует развитию ЖД у недоношенных детей. Кроме того, использование некоторых лекарств во время беременности может влиять на метаболизм железа у новорожденных. Например, кортикостероиды используются у некоторых беременных женщин с определенными заболеваниями, даже несмотря на то, что они сопряжены с риском нарушения развития нервной системы у новорожденных; однако это может повысить уровень железа (Naigamwalla et al., 2012; Богоссян и др., 2016).

Более быстрый рост

Запасы железа в тканях быстро расходуются у недоношенных детей, демонстрирующих быстрый рост. Недостаточные запасы железа у этих младенцев могут быть быстро израсходованы в течение первых 6–8 недель после рождения, что совпадает с началом эритропоэза и быстрого догоняющего роста (Rao and Georgieff, 2009). Минимальный уровень отношения гематокрит/Hb ниже и возникает раньше у большинства недоношенных детей (гестационный возраст 28–34 недели), чем у родившихся в сроке гестации 35–42 недели, при этом у недоношенных детей эта ситуация еще хуже. (гестационный возраст 23–28 недель) из-за раннего чистого смещения жидкости с внесосудистым перемещением жидкости в сосудистое пространство, что приводит к разбавлению и снижению соотношения гематокрит/Hb (Jopling et al., 2009). С возраста 20–30 недель средний уровень Hb у недоношенных новорожденных ниже, чем у доношенных в начале этого возрастного диапазона, но эта разница меняется в течение следующих 10 недель. Интересно, что уровень железа при рождении не влияет на постнатальную скорость роста. Концентрации ферритина изначально ниже у недоношенных детей, но эти концентрации становятся одинаковыми у недоношенных и доношенных детей в течение первого года жизни (Takala et al., 2010). С увеличением объема крови и массы гемоглобина высокая скорость постнатального догоняющего роста требует дополнительных добавок железа (Rao and Georgieff, 2009).

Режим подачи

Концентрация железа в грудном молоке человека составляет около 0,35 мг/л (Bjorklund et al., 2012). Хотя скорость усвоения железа человеческим грудным молоком выше, чем смесь для новорожденных, она составляет всего 0,07 мг/кг в день для доставки железа из исключительно грудного вскармливания. Хотя это железо может хорошо усваиваться, все еще существует потенциальный риск развития ЖДА у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании более 4–6 месяцев и не получающих обогащенный железом прикорм или добавки железа (Lonnerdal et al., 2015). Большинство недоношенных новорожденных не находятся на исключительно грудном вскармливании дольше 3 месяцев и, таким образом, зависят от железа в смесях для недоношенных и после выписки. Смеси с низким содержанием железа, содержащие менее 5 мг/л железа, не удовлетворяют потребности в железе растущего недоношенного новорожденного (Baker et al., 2010). Новорожденным с плохим статусом железа может потребоваться больше железа; однако неясно, приведут ли более высокие уровни обогащенной железом смеси к повышению уровня железа у младенцев, которых кормили смесью в возрасте до 6 месяцев (Domellof et al., 2001). Интересно, что в недавнем исследовании сообщалось, что недоношенные новорожденные имеют адекватные запасы железа при рождении и в возрасте 2 месяцев и что им вряд ли потребуются добавки железа, по крайней мере, до 2 месячного возраста (Saha et al., 2016). Как упоминалось выше, многие характеристики недоношенных детей и/или материнские факторы отрицательно влияют на статус железа (рис. 1, середина вверху). Хотя ЖЖ чаще встречается у недоношенных новорожденных, следует учитывать и другие факторы, вызывающие перегрузку железом.

Факторы риска перегрузки железом у недоношенных детей

Несмотря на то, что ЖДА считается проблемой у недоношенных новорожденных, влияние перегрузки железом тщательно не исследовано.В качестве инвазивного теста биопсия печени является золотым стандартом для диагностики избытка железа, в то время как уровень ферритина в сыворотке, который является полезным биохимическим анализом, обычно используется в качестве суррогатного показателя для оценки и руководства лечением избытка железа у детей старшего возраста (Fleming and Ponka). , 2012).

Лекарственное переливание эритроцитов

Это основной фактор, приводящий к перегрузке железом у недоношенных детей. У недоношенных новорожденных, получающих большее количество трансфузий эритроцитов, можно не только восполнить потери крови при кровопускании, но и поддерживать определенный уровень концентрации гемоглобина.Врачи часто используют переливание эритроцитов при лечении недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (масса тела при рождении <1500 г) (Trevino-Baez et al., 2017). Это создает несколько рисков, включая перегрузку железом (Park and Kim, 2015), поскольку избыток железа не может быть устранен физиологическими путями, даже несмотря на то, что железо, высвобождаемое после распада перелитых эритроцитов, увеличивает запасы железа в организме. Действительно, уровни ферритина в сыворотке значительно увеличиваются в первый месяц после рождения у недоношенных новорожденных, которым проводят многократные переливания эритроцитарной массы, и существует больший риск избытка железа у подвергшихся воздействию недоношенных новорожденных по сравнению с не подвергавшимися воздействию младенцев (Herzlich et al., 2016).

Неподходящие детские смеси

Большинство смесей для новорожденных содержат 4–12 мг железа/л, что в 10–60 раз больше по сравнению с концентрацией железа в грудном молоке человека. Можно спорить о том, должна ли формула для новорожденных содержать такой избыток железа в течение первых 6 месяцев, который не оказывает положительного эффекта, чтобы соответствовать воспринимаемым потребностям в железе в возрасте 6–12 месяцев жизни (Lonnerdal et al., 2015). ). Клиническое исследование показало, что новорожденные с более низким уровнем гемоглобина (<106 г/л) получают пользу от смеси для новорожденных с более высокой концентрацией железа и указывают на лучшие результаты развития в возрасте 10 лет по сравнению с теми младенцами, которых кормили смесью с меньшей концентрацией железа от от 6 до 12 месяцев жизни (Lozoff et al., 2012). Однако у младенцев с исходным уровнем гемоглобина выше 128 г/л были худшие показатели (особенно в отношении пространственной памяти и зрительно-моторной интеграции), когда им давали смесь с более высоким уровнем железа.

Секс

Значительные половые различия в перегрузке железом наблюдались в младенчестве. Моллой и соавт. изучили 60 растущих, стабильных недоношенных новорожденных, у которых были повышены показатели железа, и обнаружили значительно большее увеличение у младенцев мужского пола (Molloy et al., 2009). Циглер и соавт. также сообщили о различиях в уровне железа между мужчинами и женщинами и обнаружили половые различия в среднем корпускулярном объеме (Ziegler et al., 2014).

В целом ятрогенные факторы ответственны за избыточное накопление железа у недоношенных новорожденных, но нельзя игнорировать и другие факторы риска, такие как медицинские добавки железа и детские смеси, содержащие более высокий уровень железа (рис. 1, середина внизу).

Показатели статуса железа в клинической практике

Скрининг статуса железа у матерей, новорожденных и детей необходим, чтобы избежать долгосрочных неблагоприятных последствий для здоровья матерей и детей, особенно аномалий развития нервной системы у ребенка, вызванных ЖД.Ввиду отсутствия в настоящее время достаточных доказательств, стандарт для клинического описания статуса железа у здоровых недоношенных детей до сих пор неизвестен. Несмотря на то, что маркер уровня железа в амниотической жидкости может быть потенциальным индикатором во время беременности, некоторые факторы, такие как экспрессия факторов окислительного стресса плода, также могут существенно влиять на эту тенденцию Gazzolo et al. (2005). Как указано выше, дисбаланс железа, включая как дефицит, так и перегрузку, оказывает серьезное влияние на развитие мозга, и поэтому представляется важным установить связь между потенциальными показателями, такими как отсутствие ЧМТ, и неврологическими исходами у младенцев.

Hb и ферритин используются в качестве индикаторов статуса железа у младенцев. Поскольку большинство физиологических изменений в статусе железа и морфологии эритроцитов происходят во время раннего развития, для недоношенных новорожденных с НМТ следует использовать возрастные предельные показатели статуса железа (таблица 1). В этих клинических показателях статуса железа мы могли видеть, что пороговые значения немного снижаются с увеличением постнатального возраста, за исключением 2-месячного значения (например, Hb). У недоношенных детей с НМТ множество факторов может привести к ДЖ и перегрузке железом, даже если у детей нет патологических заболеваний, поэтому эти клинические показатели немного ниже из-за различного статуса железа у детей, которые решили участвовать в этих исследованиях (Domellof и другие., 2002; Сиддаппа и др., 2007).

Таблица 1 . Клинические показатели дисбаланса железа у недоношенных детей с НМТ в разном возрасте.

Однако, поскольку ИД широко распространены во всем мире, индикаторы для определения статуса железа изначально ориентированы на определение того, имеет ли место ИД. Существующие клинические показатели и предлагаемые тесты для мониторинга ИД включают гематологические и негематологические измерения (таблица 2). Эти показатели постепенно меняются, прежде чем люди станут более железодефицитными.Однако, чтобы защитить развивающийся мозг, следует отметить два основных момента в этом процессе. Как резюмировал Georgieff (2017), во-первых, ни один из маркеров напрямую не указывает на уровень железа в ткани головного мозга. Кроме того, неясно, не хватает ли мозгу железа в этом процессе от достаточного до анемии, если только это не происходит до явной анемии. Статус железа в головном мозге, определяемый с помощью прямой визуализации, был бы дорогим, а также в настоящее время невозможным из-за низкой чувствительности технологии МРТ, которая не может обнаружить низкие уровни железа, хотя может выявить избыток железа (Langkammer et al., 2010). Нейроповеденческие тесты являются привлекательными кандидатами в качестве биоиндикаторов статуса железа в головном мозге, поскольку они отражают специфические для железа функции мозга (Georgieff, 2017). Однако дисбаланс других питательных веществ, таких как медь, цинк и йод, также может привести к аналогичному аномальному нейроповедению (Hagmeyer et al., 2014; Ganaie et al., 2015; Petro et al., 2016; Iglesias et al., 2018). ). Таким образом, ни один из соответствующих нейроповеденческих тестов не может быть использован в качестве прямого специфичного для железа индикатора для индексации функций мозга. Однако некоторые нейроповеденческие тесты, такие как тесты нерешительности и тревожного поведения, могут отражать статус железа, влияя на статус дофаминовых рецепторов/транспортеров в моделях на животных (Beard et al., 2002).

Таблица 2 . Клинические показатели мониторинга дефицита железа и железодефицитной анемии.

Текущие рекомендации по добавкам железа у недоношенных детей

Физиологические потребности в железе для роста различаются на разных этапах младенчества и детства (Hider and Kong, 2013; рис. 2, нижняя часть). Предполагается, что скорость всасывания железа может составлять до 50 % из человеческого грудного молока и около 10 % из смеси для новорожденных и продуктов для прикорма, обогащенных железом (Saarinen et al., 1977), но некоторые факторы, кратко изложенные в этой статье, вероятно, приводят к дисбалансу железа. Таким образом, правильное добавление железа имеет решающее значение, особенно для недоношенных детей, которые подвержены высокому риску дисбаланса железа. Рекомендация Американской академии педиатрии по добавкам железа для недоношенных детей заключается в том, что недоношенным детям, находящимся на грудном вскармливании, необходимо давать 2 мг/кг железа в день в возрасте от 1 до 12 месяцев. Недоношенные новорожденные получают около 1,8–2,2 мг/кг/день железа при кормлении стандартной смесью для новорожденных (14.6 мг/л железа) или стандартную смесь для доношенных новорожденных (12,0 мг/л железа; Baker et al., 2010).

Несмотря на использование железосодержащих смесей, у некоторых недоношенных детей ДЖ развивается в течение первого года жизни. Таким образом, некоторым недоношенным новорожденным, находящимся на искусственном вскармливании, может потребоваться дополнительная добавка железа; тем не менее, в настоящее время нет достаточных доказательств, чтобы подтвердить это как общую рекомендацию. В клинической практике недоношенные новорожденные, получающие многократные переливания крови, являются исключением, поэтому им может не потребоваться никаких добавок железа (Baker et al., 2010).

В другой рекомендации Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) по добавкам железа недоношенным детям сделан вывод о том, что добавление железа недоношенным детям с небольшой массой тела в дозе 1–2 мг/кг/день до 6 месяцев имеет мало побочных эффектов и снижает риск более поздних неблагоприятных когнитивных и поведенческих показателей (Lozoff et al., 2006; Domellof et al., 2014). В соответствии с требованиями руководства по энтеральному питанию ESPGHAN для недоношенных новорожденных новорожденным с массой тела при рождении <2000 г следует дополнительно давать 2–3 мг/кг железа (Agostoni et al., 2010). Поскольку запасы железа обычно расходуются в возрасте около 6 месяцев, рекомендуется прикорм, богатый железом. Даже если обогащенные железом смеси для прикорма следует дополнять, для определения оптимального уровня железа в смесях для прикорма по-прежнему недостаточно доказательств. Когда младенцы подрастают до 6 месяцев, необходимо давать им пищу, богатую железом. До 12 месячного возраста немодифицированное коровье молоко не рекомендуется детям грудного возраста в качестве основного молочного напитка (Agostoni et al., 2010).

Замечания

Недоношенные дети подвержены высокому риску дисбаланса железа, а ДЖ и перегрузка железом являются важными проблемами питания у недоношенных детей.Потенциальный риск аномалий развития нервной системы, вызванных ИД, требует регулярного скрининга и профилактических мер. Для недоношенных детей также полезно и безопасно давать добавки железа. С другой стороны, перегрузка железом является еще одной серьезной проблемой у недоношенных детей; однако ведение недоношенных детей с избытком железа изучено недостаточно. Поскольку уровни железа у недоношенных новорожденных сильно различаются, мы должны тщательно следить за его состоянием в период новорожденности и после выписки.Необходимо разработать специфические для гестационного возраста клинические показатели для оценки статуса железа и нейроповеденческие исследования, отражающие специфическую для железа функцию мозга. В предыдущих исследованиях статуса железа и добавок железа большинство из них проводились до периода повышенной выживаемости недоношенных новорожденных с высоким риском. Таким образом, необходимы рандомизированные и хорошо контролируемые исследования для разработки рекомендаций по добавкам железа для таких недоношенных детей.

Вклад авторов

CZ разработал обзор.YWa, YWu и TL проанализировали литературу и написали черновики рукописи. XW и CZ внесли существенный вклад в обзор литературы и написание этой рукописи.

Финансирование

Эта работа финансировалась Национальной ключевой программой исследований и разработок Китая (2018YFC1004604), Национальным фондом естественных наук Китая (31761133015, U1704281), Шведским исследовательским советом (2015-02845, 2013-2475, 2015-06276), Шведским Государственные гранты ученым, работающим в сфере здравоохранения (ALFGBG-717791, ALFGBG-429801), Департаменту науки и технологий провинции Хэнань (171100310200) и Фонду мозга (FO2018-0090).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Agostoni, C., Buonocore, G., Carnielli, V.P., De Curtis, M., Darmaun, D., Decsi, T., et al. (2010). Энтеральное снабжение недоношенных детей питательными веществами: комментарий Комитета по питанию Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Дж. Педиатр. Гастроэнтерол. Нутр. 50, 85–91. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181adaee0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Albertsson, A.M., Bi, D., Duan, L., Zhang, X., Leavenworth, J.W., Qiao, L., et al. (2014). Иммунный ответ после гипоксии-ишемии в мышиной модели преждевременного повреждения головного мозга. Дж. Нейровоспаление 11:153. doi: 10.1186/s12974-014-0153-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Али, С.С., Файед, Х.М., Исмаил, А.М., и Абдель Хаким, Г.Л. (2018). Оценка субпопуляций лимфоцитов периферической крови у детей с железодефицитной анемией. BMC Педиатр. 18:49. doi: 10.1186/s12887-018-0990-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Амин, С. Б., Орландо, М., Эддинс, А., Макдональд, М., Мончински, К., и Ван, Х. (2010). Статус железа внутриутробно и созревание слуховых нервов у недоношенных детей, оцениваемые по слуховой реакции ствола мозга. Дж. Педиатр. 156, 377–381. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.09.049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Андерссон, О., Домеллоф, М., Андерссон, Д., и Хеллстром-Вестас, Л. (2014). Влияние отсроченного и раннего пережатия пуповины на статус железа и развитие нервной системы в возрасте 12 месяцев: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Педиатр. 168, 547–554. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.4639

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Андерссон, О., Хеллстрем-Вестас, Л., Андерссон, Д., и Домеллоф, М. (2011). Влияние отсроченного и раннего пережатия пуповины на исходы у новорожденных и статус железа в возрасте 4 месяцев: рандомизированное контролируемое исследование. BMJ 343:d7157. дои: 10.1136/bmj.d7157

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Армони-Сиван Р., Эйдельман А.И., Ланир А., Средний Д. и Йехуда С. (2004). Статус железа и нейроповеденческое развитие недоношенных детей. Дж. Перинатол. 24, 757–762. doi: 10.1038/sj.jp.7211178

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейкер, Р. Д., и Грир, Ф. Р. Комитет по питанию Американской академии педиатрии. (2010). Диагностика и профилактика дефицита железа и железодефицитной анемии у младенцев и детей раннего возраста (0–3 года). Педиатрия 126, 1040–1050. doi: 10.1542/пед.2010-2576

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бастиан, Т.В., фон Хоэнберг, В. К., Микельсон, Д. Дж., Ланье, Л. М., и Георгиев, М. К. (2016). Дефицит железа ухудшает развивающуюся экспрессию генов нейронов гиппокампа, энергетический обмен и сложность дендритов. Дев. Неврологи. 38, 264–276. дои: 10.1159/000448514

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Берд, Дж. Л., Эриксон, К. М., и Джонс, Британская Колумбия (2002). Нейроповеденческий анализ развития дефицита железа у крыс. Поведение. Мозг Res. 134, 517–524.doi: 10.1016/S0166-4328(02)00092-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Берд, Дж., Эриксон, К.М., и Джонс, Б.К. (2003). Неонатальный дефицит железа приводит к необратимым изменениям функции дофамина у крыс. Дж. Нутр. 133, 1174–1179. doi: 10.1093/jn/133.4.1174

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Берд, Дж. Л., Унгер, Э. Л., Бьянко, Л. Э., Пол, Т., Рандл, С. Э., и Джонс, Б. К. (2007).Раннее постнатальное восполнение запасов железа преодолевает длительные последствия гестационного дефицита железа у крыс. Дж. Нутр. 137, 1176–1182. doi: 10.1093/jn/137.5.1176

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бентон, Д. (2008). Состояние микроэлементов, когнитивные и поведенческие проблемы в детстве. евро. Дж. Нутр. 47(Прил. 3), 38–50. doi: 10.1007/s00394-008-3004-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Беппу К., Сасаки Т., Tanaka, K.F., Yamanaka, A., Fukazawa, Y., Shigemoto, R., et al. (2014). Оптогенетическое противодействие глиальному ацидозу подавляет высвобождение глиального глутамата и ишемическое повреждение головного мозга. Нейрон 81, 314–320. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бьянко, Л. Э., Визингер, Дж., Эрли, С. Дж., Джонс, Б. К., и Бирд, Дж. Л. (2008). Дефицит железа изменяет поглощение дофамина и реакцию на инъекцию L-ДОФА у крыс Sprague-Dawley. Дж. Нейрохим. 106, 205–215. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05358.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бишоп Г.М., Данг Т.Н., Дринген Р. и Робинсон С.Р. (2011). Накопление несвязанного с трансферрином железа нейронами, астроцитами и микроглией. Нейротокс. Рез. 19, 443–451. doi: 10.1007/s12640-010-9195-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бьорклунд Г., Аасет Дж., Скальный А.В., Сулибурская Ю., Скальная М. Г., Никоноров А. А. и др. (2017). Взаимодействие железа с марганцем, цинком, хромом и селеном в отношении профилактики и лечения дефицита железа. Дж. Трейс Элем. Мед. биол. 41, 41–53. doi: 10.1016/j.jtemb.2017.02.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бьорклунд К.Л., Вахтер М., Палм Б., Грандер М., Лигнелл С. и Берглунд М. (2012). Концентрация металлов и микроэлементов в грудном молоке впервые здоровых матерей: исследование биологического мониторинга. Окружающая среда. Здоровье 11:92. дои: 10.1186/1476-069X-11-92

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Boghossian, N.S., McDonald, S.A., Bell, E.F., Carlo, W.A., Brumbaugh, J.E., Stoll, B.J., et al. (2016). Ассоциация антенатальных кортикостероидов со смертностью, заболеваемостью и исходами развития нервной системы у крайне недоношенных новорожденных с многоплодной беременностью. JAMA Педиатр. 170, 593–601. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.0104

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бретон, А.Б., Фокс, Дж. А., Браунсон, член парламента, и МакЭхрон, доктор медицины (2015). Постнатальный пищевой дефицит железа нарушает дофаминергически опосредованную синаптическую пластичность в области СА1 гиппокампа. Нутр. Неврологи. 18, 241–247. дои: 10.1179/1476830514Y.0000000121

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Bruggink, J.L., Einspieler, C., Butcher, P.R., Van Braeckel, K.N., Prechtl, H.F., and Bos, A.F. (2008). Качество раннего двигательного репертуара у недоношенных детей является прогностическим фактором незначительной неврологической дисфункции в школьном возрасте. Дж. Педиатр. 153, 32–39. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.12.047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Bryan, J., Osendarp, S., Hughes, D., Calvaresi, E., Baghurst, K., and van Klinken, J.W. (2004). Питательные вещества для когнитивного развития у детей школьного возраста. Нутр. Ред. 62, 295–306. doi: 10.1111/j.1753-4887.2004.tb00055.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Карлсон, Э. С., Стед, Дж.Д., Нил, Ч.Р., Петрик, А., и Георгиев, М.К. (2007). Перинатальный дефицит железа приводит к измененной экспрессии генов, опосредующих энергетический метаболизм и морфогенез нейронов в гиппокампе. Гиппокамп 17, 679–691. doi: 10.1002/hipo.20307

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чели, В. Т., Гонсалес Сантьяго, Д. А., Марциали, Л. Н., Замора, Н. Н., Гитарт, М. Е., Шпрейер, В., и др. (2018). Транспортер двухвалентного металла 1 (DMT1) необходим для поглощения железа и нормального развития клеток-предшественников олигодендроцитов. J. Neurosci. 38, 9142–9159. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1447-18.2018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен З., Гао К., Хуа Ю., Кеп Р. Ф., Мурашко К. и Си Г. (2011). Роль железа в поражении головного мозга после внутрижелудочкового кровоизлияния. Ход 42, 465–470. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.602755

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чоудхури В., Амин С. Б., Агарвал А., Шривастава Л.М., Сони А. и Салуджа С. (2015). Латентный дефицит железа при рождении влияет на созревание слуховой нервной системы у поздних недоношенных и доношенных детей. утра. Дж. Клин. Нутр. 102, 1030–1034. doi: 10.3945/ajcn.115.113084

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кристиан, Э. А., Джин, Д. Л., Аттенелло, Ф., Вен, Т., Сен, С., Мак, В. Дж., и др. (2016). Тенденции госпитализации недоношенных детей с внутрижелудочковым кровоизлиянием и гидроцефалией в США, 2000–2010 гг. Ж. Нейрохирург. Педиатр. 17, 260–269. дои: 10.3171/2015.7.PEDS15140

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чанг Б., Матак П., Маккай А. Т. и Шарп П. (2007). Лептин увеличивает экспрессию гормона регуляции железа гепсидина в клетках гепатомы человека HuH7. Дж. Нутр. 137, 2366–2370. doi: 10.1093/jn/137.11.2366

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кьюсик, С. Э., Георгиев, М.К. и Рао Р. (2018). Подходы к снижению риска дисфункции головного мозга, вызванной дефицитом железа в раннем возрасте, у детей. Питательные вещества 10, pii:E227. дои: 10.3390/nu10020227

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Деони, С., Дин, Д. 3-й, Джоэлсон, С., О’Реган, Дж., и Шнайдер, Н. (2018). Раннее питание влияет на развитие миелинизации и познания у младенцев и детей младшего возраста. НейроИзображение 178, 649–659. doi: 10.1016/j.нейроизображение.2017.12.056

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домеллоф, М., Брэггер, К., Кампой, К., Коломб, В., Декси, Т., Фьютрелл, М., и соавт. (2014). Потребность в железе младенцев и детей ясельного возраста. Дж. Педиатр. Гастроэнтерол. Нутр. 58, 119–129. doi: 10.1097/MPG.0000000000000206

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домеллоф, М., Коэн, Р. Дж., Дьюи, К. Г., Хернелл, О., Ривера, Л. Л., и Лоннердал, Б.(2001). Железосодержащие добавки для гондурасских и шведских детей в возрасте от 4 до 9 месяцев, находящихся на грудном вскармливании. Дж. Педиатр. 138, 679–687. doi: 10.1067/mpd.2001.112895

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Домеллоф М., Дьюи К.Г., Лоннердал Б., Коэн Р.Дж. и Хернелл О. (2002). Необходимо пересмотреть диагностические критерии дефицита железа у детей раннего возраста. Дж. Нутр. 132, 3680–3686. doi: 10.1093/jn/132.12.3680

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Домеллоф, М.и Георгиев М.К. (2015). Потребность недоношенного ребенка в железе после выписки. Дж. Педиатр. 167 (Прил. 4), S31–S35. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.07.018

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Экиз К., Агаоглу Л., Каракас З., Гурель Н. и Ялчин И. (2005). Влияние железодефицитной анемии на функцию иммунной системы. Гематол. Дж. 5, 579–583. doi: 10.1038/sj.thj.6200574

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эль Бана, С.М., Махер, С.Э., Габер, А.Ф., и Али, С.С. (2016). Сывороточный и мочевой малоновый диальдегид (МДА), мочевая кислота и белок как маркеры перинатальной асфиксии. Электрон. Врач 8, 2614–2619. дои: 10.19082/2614

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эльсевейди, М.М., и Абд Эль-Баки, А.Е. (2008). Влияние перегрузки железом с пищей на мозг крысы: окислительный стресс, уровень нейромедиаторов и ионов металлов в сыворотке в связи с нейродегенеративными расстройствами. Indian J. Exp. биол. 46, 855–858.

Реферат PubMed | Академия Google

Эречинска, М., и Сильвер, И.А. (1989). АТФ и функция мозга. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 9, 2–19. doi: 10.1038/jcbfm.1989.2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Эстрада, Дж. А., Контрерас, И., Плиего-Риверо, Ф. Б., и Отеро, Г. А. (2014). Молекулярные механизмы когнитивных нарушений при дефиците железа: изменения экспрессии и функции нейротрофического фактора головного мозга и инсулиноподобного фактора роста в центральной нервной системе. Нутр. Неврологи. 17, 193–206. дои: 10.1179/1476830513Y.0000000084

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ferri, C., Procianoy, R.S., and Silveira, R.C. (2014). Распространенность и факторы риска железодефицитной анемии у недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении в возрасте 1 года после коррекции. Дж. Троп. Педиатр. 60, 53–60. doi: 10.1093/тропей/FMT077

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Финкельштейн, Дж. Л., О’Брайен, К.О., Абрамс С.А. и Завалета Н. (2013). Статус железа у младенцев влияет на всасывание железа у перуанских младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в возрасте 2 и 5 месяцев. утра. Дж. Клин. Нутр. 98, 1475–1484. doi: 10.3945/ajcn.112.056945

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ганайе, М. А., Чару, Б. А., Софи, Р. А., Ахмед, А., и Бхат, Дж. И. (2015). Явный материнский гипотиреоз и нейроповеденческие исходы у новорожденных: когортное исследование в йододефицитном районе Северной Индии. Индийский педиатр. 52, 864–866. doi: 10.1007/s13312-015-0733-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гао, К., Ду, Х., Хуа, Ю., Кип, Р. Ф., Штрале, Дж., и Си, Г. (2014). Роль лизиса эритроцитов и железа при гидроцефалии после внутрижелудочкового кровоизлияния. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 34, 1070–1075. doi: 10.1038/jcbfm.2014.56

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гартон, Т. П., He, Y., Garton, HJ, Keep, RF, Xi, G., and Strahle, JM (2016b). Гемоглобин-индуцированная дегенерация нейронов в гиппокампе после неонатального внутрижелудочкового кровоизлияния. Мозг Res. 1635, 86–94. doi: 10.1016/j.brainres.2015.12.060

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гартон Т., Кип Р. Ф., Хуа Ю. и Си Г. (2016a). Перегрузка мозга железом после внутричерепного кровоизлияния. Инсульт сосудистый. Нейрол. 1, 172–184. doi: 10.1136/svn-2016-000042

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Газзоло, Д., Perrone, S., Paffetti, P., Longini, M., Vezzosi, P., Bruschettini, M., et al. (2005). Концентрация несвязанного с белками железа в амниотической жидкости. клин. Биохим. 38, 674–677. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2005.03.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гэн Ф., Май Х., Чжан Дж., Сюй Л., Чжао З., Георгиев М. и др. (2015). Влияние дефицита железа у плода и новорожденного на опознавательную память в возрасте 2 месяцев. Дж. Педиатр. 167, 1226–1232.doi: 10.1016/j.jpeds.2015.08.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Георгиев, М. К. (2017). Оценка железа для защиты развивающегося мозга. утра. Дж. Клин. Нутр. 106 (Прил. 6), 1588S–1593S. doi: 10.3945/ajcn.117.155846

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Георгиев М.К. и Иннис С.М. (2005). Спорные питательные вещества, потенциально влияющие на недоношенное развитие нервной системы: незаменимые жирные кислоты и железо. Педиатр.Рез. 57, 99Р–103Р. дои: 10.1203/01.PDR.0000160542.69840.0F

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гкувацос, К., Папаниколау, Г., и Пантопулос, К. (2012). Регуляция транспорта железа и роль трансферрина. Биохим. Биофиз. Acta 1820, 188–202. doi: 10.1016/j.bbagen.2011.10.013

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хага, П. (1980). Концентрация ферритина плазмы у недоношенных детей в пуповинной крови и при ранней анемии недоношенных. Acta Pediatr. Сканд. 69, 637–641. doi: 10.1111/j.1651-2227.1980.tb07335.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хагмейер, С., Хадерспек, Дж. К., и Грабрюкер, А. М. (2014). Поведенческие нарушения в животных моделях дефицита цинка. Фронт. Поведение Неврологи. 8:443. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00443

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Харе, Д. Дж., Арора, М., Дженкинс, Н. Л., Финкельштейн, Д.I., Добл, П.А., и Буш, А.И. (2015). Является ли воздействие железа в раннем возрасте критическим для нейродегенерации? Нац. Преподобный Нейрол. 11, 536–544. doi: 10.1038/nrneurol.2015.100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Герцлих Дж., Литмановиц И., Регев Р., Бауэр С., Сирота Г., Штайнер З. и соавт. (2016). Гомеостаз железа после переливания крови у стабильных недоношенных детей — обсервационное исследование. Дж. Перинат. Мед. 44, 919–923. дои: 10.1515/jpm-2015-0361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Hider, R.C., and Kong, X. (2013). Железо: последствия перегрузки и дефицита. Мет. Ионы Life Sci. 13, 229–294. дои: 10.1007/978-94-007-7500-8_8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Hoes, M.F., Grote Beverborg, N., Kijlstra, J.D., Kuipers, J., Swinkels, D.W., Giepmans, B.N.G., et al. (2018). Дефицит железа ухудшает сократительную способность кардиомиоцитов человека из-за снижения функции митохондрий. евро. Дж. Сердечная недостаточность. 20, 910–919. doi: 10.1002/ejhf.1154

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуо К., Сунь Ю., Ли Х., Ду Х., Ван Х., Карлссон Н. и др. (2012). Литий уменьшал апоптоз нейральных предшественников в гиппокампе и улучшал функциональные нарушения после облучения мозга незрелых мышей. Мол. Клетка. Неврологи. 51, 32–42. doi: 10.1016/j.mcn.2012.07.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Иглесиас, Л., Каналс, Дж., и Ария, В. (2018). Влияние пренатального статуса железа на развитие нервной системы и поведение ребенка: систематический обзор. Крит. Преподобный Food Sci. Нутр. 58, 1604–1614. дои: 10.1080/10408398.2016.1274285

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джоплинг, Дж., Генри, Э., Видмайер, С.Е., и Кристенсен, Р.Д. (2009). Референтные диапазоны гематокрита и концентрации гемоглобина в крови в неонатальный период: данные многобольничной системы здравоохранения. Педиатрия 123, e333–e337.doi: 10.1542/пед.2008-2654

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Йоргенсон, Л. А., Вобкен, Дж. Д., и Георгиев, М. К. (2003). Перинатальный дефицит железа изменяет рост апикальных дендритов в пирамидных нейронах CA1 гиппокампа. Дев. Неврологи. 25, 412–420. дои: 10.1159/000075667

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Каур, Д., Пенг, Дж., Чинта, С.Дж., Раджагопалан, С., Ди Монте, Д.А., Черный, Р.А., и соавт. (2007). Повышенное потребление железа новорожденными мышами приводит к паркинсоноподобной нейродегенерации с возрастом. Нейробиол. Старение 28, 907–913. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2006.04.003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кс, А., Рана, Н., Малквист, М., Яравка Раннеберг, Л., Субеди, К., и Андерссон, О. (2017). Влияние отсроченного пережатия пуповины по сравнению с ранним пережатием на анемию у младенцев в возрасте 8 и 12 месяцев: рандомизированное клиническое исследование. JAMA Педиатр. 171, 264–270. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.3971

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лейн, Д.J., Merlot, A.M., Huang, M.L., Bae, D.H., Jansson, P.J., Sahni, S., et al. (2015). Поглощение, транспортировка и метаболизм железа клетками: ключевые молекулы и механизмы и их роль в заболевании. Биохим. Биофиз. Acta 1853, 1130–1144. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.01.021

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лангкаммер, К., Кребс, Н., Гесслер, В., Шойрер, Э., Эбнер, Ф., Йен, К., и соавт. (2010). Количественная МРТ-изображение железа в головном мозге: посмертное проверочное исследование. Радиология 257, 455–462. doi: 10.1148/радиол.10100495

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лейсман Г., Браун-Бенджамин О. и Мелилло Р. (2014). Когнитивно-моторные взаимодействия базальных ганглиев в развитии. Фронт. Сист. Неврологи. 8:16. doi: 10.3389/fnsys.2014.00016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Леонг В.И., Боулус К.Л., Талквист Дж. и Лоннердал Б. (2003).Добавки железа в младенчестве – влияние на экспрессию переносчиков железа, абсорбцию железа и утилизацию железа у крысят. утра. Дж. Клин. Нутр. 78, 1203–1211. doi: 10.1093/ajcn/78.6.1203

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, H., Li, Q., Du, X., Sun, Y., Wang, X., Kroemer, G., et al. (2011). Опосредованная литием долговременная нейропротекция при гипоксии-ишемии новорожденных крыс связана с противовоспалительным действием и повышенной пролиферацией и выживанием нервных стволовых клеток/клеток-предшественников. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 31, 2106–2115. doi: 10.1038/jcbfm.2011.75

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, З., Шен, Х.К., Лиан, Т.Х., Мао, Л., Тан, С.С., Сунь, Л., и др. (2017). Отложение железа в черной субстанции: аномальный метаболизм железа, нейровоспалительный механизм и клиническая значимость. науч. Респ. 7:14973. doi: 10.1038/s41598-017-14721-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лоннердал, Б., Георгиев, М.К., и Хернелл, О. (2015). Физиология развития всасывания железа, гомеостаза и метаболизма у здорового доношенного ребенка. Дж. Педиатр. 167(Прил. 4), S8–S14. doi: 10.1016/j.jpeds.2015.07.014

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лозофф, Б., Берд, Дж., Коннор, Дж., Барбара, Ф., Георгиев, М., и Шаллерт, Т. (2006). Длительные нервные и поведенческие эффекты дефицита железа в младенчестве. Нутр. 64 (5 часть 2), S34–S43; обсуждение S72-S91.doi: 10.1111/j.1753-4887.2006.tb00243.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лозофф, Б., Кастильо, М., Кларк, К.М., и Смит, Дж.Б. (2012). Детская смесь, обогащенная железом, и смесь с низким содержанием железа: результаты развития в возрасте 10 лет. Арх. Педиатр. Подросток Мед. 166, 208–215. doi: 10.1001/archediatrics.2011.197

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лозофф, Б., Кастильо, М., Кларк, К.М., Смит, Дж.Б., и Стурза, Дж. (2014).Добавки железа в младенчестве способствуют более адаптивному поведению в 10-летнем возрасте. Дж. Нутр. 144, 838–845. doi: 10.3945/jn.113.182048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лозов Б. и Георгиев М. К. (2006). Дефицит железа и развитие мозга. Семин. Педиатр. Нейрол. 13, 158–165. doi: 10.1016/j.spen.2006.08.004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лу К., Харрис В. А., Рафиков Р., Сан, X., Кумар, С., и Блэк, С. М. (2015). Оксид азота индуцирует гипоксию ишемическое повреждение в неонатальном мозге через нарушение метаболизма железа в нейронах. Окислительно-восстановительный биол. 6, 112–121. doi: 10.1016/j.redox.2015.06.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Луо Р., Ши Ю., Чжоу Х., Юэ А., Чжан Л., Сильвия С. и др. (2015). Дефицит питательных микроэлементов и задержки развития среди младенцев: данные перекрестного исследования в сельских районах Китая. BMJ Открытый 5:e008400. doi: 10.1136/bmjopen-2015-008400

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

MacQueen, B.C., Christensen, R.D., Ward, D.M., Bennett, S.T., O’Brien, E.A., Sheffield, M.J., et al. (2017). Статус железа при рождении у новорожденных с факторами риска развития дефицита железа: пилотное исследование. Дж. Перинатол. 37, 436–440. doi: 10.1038/jp.2016.234

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маккарти, Р.К. и Косман, Д. Дж. (2014). Церулоплазмин глиальных клеток и гепсидин по-разному регулируют отток железа из эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга. PLoS One 9:e89003. doi: 10.1371/journal.pone.0089003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маккарти, Р. К., и Косман, Д. Дж. (2015). Транспорт железа через гематоэнцефалический барьер: развитие, нейроваскулярная регуляция и церебральная амилоидная ангиопатия. Сотовый. Мол. Жизнь наук. 72, 709–727.doi: 10.1007/s00018-014-1771-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мерсер, Дж. С., Вор, Б. Р., МакГрат, М. М., Падбери, Дж. Ф., Уоллах, М., и О, В. (2006). Отсроченное пережатие пуповины у глубоко недоношенных новорожденных снижает частоту внутрижелудочковых кровоизлияний и сепсиса с поздним началом: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия 117, 1235–1242. doi: 10.1542/пед.2005-1706

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Моллой, Э.Дж., Эль-Хуффаш, А., Биеда, А., Елинек, М.М., и Бейли, Дж. (2009). Повышенные показатели железа у недоношенных детей: связь с мужским полом. утра. Дж. Перинатол. 26, 7–11. doi: 10.1055/s-0028-10

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Моррис Г., Берк М., Карвалью А. Ф., Маес М., Уокер А. Дж. и Пури Б. К. (2018). Почему нейробиологи должны беспокоиться о железе? Возникающая роль ферроптоза в патофизиологии нейропрогрессирующих заболеваний. Поведение.Мозг Res. 341, 154–175. doi: 10.1016/j.bbr.2017.12.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Nemeth, E., Tuttle, M.S., Powelson, J., Vaughn, M.B., Donovan, A., Ward, D.M., et al. (2004). Гепсидин регулирует отток железа из клеток, связываясь с ферропортином и индуцируя его интернализацию. Наука 306, 2090–2093. doi: 10.1126/science.1104742

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ниацецкая, З.В., Чарлагорла П., Мацукевич Д. А., Сосунов С. А., Маюрасакорн К., Ратнер В. И. и соавт. (2012). Легкая гипоксемия во время начальной реперфузии облегчает тяжесть вторичной энергетической недостаточности и защищает мозг у новорожденных мышей с гипоксически-ишемическим повреждением. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 32, 232–241. doi: 10.1038/jcbfm.2011.164

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ohls, R.K., Ehrenkranz, R.A., Das, A., Dusick, A.M., Yolton, K., Romano, E., et al. (2004).Исход развития нервной системы и рост в скорректированном возрасте от 18 до 22 месяцев у детей с экстремально низкой массой тела при рождении, получавших раннее лечение эритропоэтином и препаратами железа. Педиатрия 114, 1287–1291. doi: 10.1542/peds.2003-1129-L

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Отеро, Г. А., Фернандес, Т., Плиего-Риверо, Ф. Б., и Мендьета, Г. Г. (2019). Терапия препаратами железа существенно восстанавливает отставание в развитии qEEG у детей с железодефицитной анемией. Нутр. Неврологи. 22, 363–372. дои: 10.1080/1028415X.2017.13

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Парк, С. Х., и Ким, Х. М. (2015). Статус железа у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, получающих многократные переливания эритроцитов во время госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных. Педиатр. Гастроэнтерол. Гепатол. Нутр. 18, 100–107. doi: 10.5223/pghn.2015.18.2.100

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Петро А., Секстон, Х.Г., Миранда, К., Растоги, А., Фридман, Дж. Х., и Левин, Э. Д. (2016). Стойкие нейроповеденческие эффекты воздействия меди на развитие у мышей дикого типа и мышей с нокаутом металлотионеина 1 и 2. ВМС Фармакол. Токсикол. 17:55. doi: 10.1186/s40360-016-0096-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Qiu, L., Zhu, C., Bodogan, T., Gomez-Galan, M., Zhang, Y., Zhou, K., et al. (2016). Острые и отдаленные последствия кратковременной анестезии севофлураном в раннем постнатальном периоде у крыс. Токсикол. науч. 149, 121–133. doi: 10.1093/toxsci/kfv219

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Рао Р., Ткач И., Таунсенд Э. Л., Эннис К., Грюттер Р. и Георгиев М. К. (2007). Перинатальный дефицит железа предрасполагает развивающийся гиппокамп крысы к большему повреждению от легкой до умеренной гипоксии-ишемии. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 27, 729–740. doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600376

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ратнасами, Г., Линг, Э.А., и Каур, К. (2011). Железо и регуляторные белки железа в амебоидных микроглиальных клетках связаны с гибелью олигодендроцитов в гипоксическом перивентрикулярном белом веществе новорожденных крыс посредством продукции провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода/азота. J. Neurosci. 31, 17982–17995. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2250-11.2011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ривера С., Немет Э., Габаян В., Лопес М. А., Фаршиди ​​Д.и Ганц, Т. (2005). Синтетический гепсидин вызывает быструю дозозависимую гипоферремию и концентрируется в органах, содержащих ферропортин. Кровь 106, 2196–2199. doi: 10.1182/blood-2005-04-1766

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Saarinen, U.M., Siimes, M.A., и Dallman, P.R. (1977). Всасывание железа у младенцев: высокая биодоступность железа в грудном молоке, на что указывает метод внешней метки всасывания железа и концентрация ферритина в сыворотке. Дж. Педиатр. 91, 36–39. doi: 10.1016/S0022-3476(77)80439-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сачдев Х., Гера Т. и Нестель П. (2005). Влияние добавок железа на умственное и двигательное развитие детей: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Нутр общественного здравоохранения. 8, 117–132. дои: 10.1079/PHN2004677

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Саха Б., Джива Санкар М., Гупта С., Агарвал Р., Гупта Н., Деорари А. и соавт. (2016). Запасы железа у доношенных и поздних недоношенных малы для гестационного возраста и соответствуют гестационному возрасту новорожденных при рождении и в раннем младенчестве. Индиан Дж. Педиатр. 83, 622–627. doi: 10.1007/s12098-015-1960-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Санчес, М., Гали, Б., Макентхалер, М.У., и Хенце, М.В. (2007). Железо-регуляторные белки ограничивают экспрессию индуцируемого гипоксией фактора-2альфа при дефиците железа. Нац. Структура Мол. биол. 14, 420–426. дои: 10.1038/nsmb1222

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шиза, В., Гиапрос, В., Пантоу, К., Теохарис, П., Халла, А., и Андронику, С. (2007). Сывороточные трансферриновые рецепторы, ферритин и индексы зрелости ретикулоцитов в течение первого года жизни у «крупных» недоношенных детей. евро. Дж. Гематол. 79, 439–446. doi: 10.1111/j.1600-0609.2007.00931.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шнайдер, Н.и Гарсия-Роденас, К.Л. (2017). Ранние вмешательства в области питания для мозга и когнитивного развития недоношенных детей: обзор литературы. Питательные вещества 9, часть: E187. дои: 10.3390/nu87

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шредер, Н., Фигейредо, Л.С., и де Лима, М.Н. (2013). Роль накопления железа в головном мозге при когнитивной дисфункции: данные моделей животных и исследований человека. J. Alzheimers Dis. 34, 797–812.дои: 10.3233/JAD-121996

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Скотт, С.П., Мюррей-Колб, Л.Е., Венгер, М.Дж., Удипи, С.А., Гугре, П.С., Бой, Э., и соавт. (2018). На когнитивные способности индийских школьников положительно влияет потребление биообогащенного железом проса: 6-месячное рандомизированное контролируемое исследование эффективности. Дж. Нутр. 148, 1462–1471. doi: 10.1093/jn/nxy113

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Себастьяни, Г.и Пантопулос, К. (2011). Заболевания, связанные с системной или местной перегрузкой железом: от патофизиологии к клинической практике. Металломика 3, 971–986. дои: 10.1039/c1mt00082a

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шафир, Т., Ангуло-Баррозу, Р., Цзин, Ю., Ангелилли, М.Л., Якобсон, С.В., и Лозофф, Б. (2008). Дефицит железа и моторное развитие младенцев. Ранний гул. Дев. 84, 479–485. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2007.12.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shao, J., Lou, J., Rao, R., Georgieff, M.K., Kaciroti, N., Felt, B.T., et al. (2012). Концентрация ферритина в материнской сыворотке положительно связана с запасами железа у новорожденных у женщин с низким уровнем ферритина на поздних сроках беременности. Дж. Нутр. 142, 2004–2009 гг. doi: 10.3945/jn.112.162362

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шуман Б.О., Месбах А. и Али Х.(2008). Метаболизм железа и продукты перекисного окисления липидов у детей раннего возраста с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Ж. Перинатол. 28, 487–491. doi: 10.1038/jp.2008.22

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиддаппа, А. М., Рао, Р., Лонг, Дж. Д., Виднесс, Дж. А., и Георгиев, М. К. (2007). Оценка запасов железа у новорожденных при рождении: обзор литературы и стандарты концентрации ферритина. Неонатология 92, 73–82. дои: 10.1159/000100805

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Siddappa, A.J., Rao, R.B., Wobken, J.D., Casperson, K., Leibold, E.A., Connor, J.R., et al. (2003). Дефицит железа изменяет экспрессию белка, регулирующего железо, и белка, транспортирующего железо, в перинатальном мозге крысы. Педиатр. Рез. 53, 800–807. doi: 10.1203/01.PDR.0000058922.67035.D5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Саймонс М. и Трайкович К.(2006). Связь нейронов и глии в контроле функции олигодендроцитов и биогенеза миелина. J. Cell Sci. 119, 4381–4389. doi: 10.1242/jcs.03242

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Симпсон, И. А., Поннуру, П., Клингер, М. Е., Майерс, Р. Л., Деврадж, К., Коу, К. Л., и соавт. (2015). Новая модель усвоения железа мозгом: введение в понятие регуляции. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 35, 48–57. doi: 10.1038/jcbfm.2014.168

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сингх, Н., Халдар, С., Трипати, А.К., Хорбак, К., Вонг, Дж., Шарма, Д., и др. (2014). Гомеостаз железа в головном мозге: от молекулярных механизмов до клинического значения и терапевтических возможностей. Антиоксидант. Окислительно-восстановительный сигнал. 20, 1324–1363. doi: 10.1089/ars.2012.4931

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сонг Дж., Сунь Х., Сюй Ф., Канг В., Гао Л., Го Дж. и др. (2016). Рекомбинантный человеческий эритропоэтин улучшает неврологические исходы у глубоко недоношенных детей. Энн. Нейрол. 80, 24–34. doi: 10.1002/ana.24677

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Старк, М.Дж., Кейр, А.К., и Андерсен, К.С. (2013). Влияет ли железо, не связанное с трансферрином, на иммуномодуляцию, связанную с переливанием крови, у недоношенных? Арх. Дис. Ребенок. Фетальный неонатальный Эд. 98, Ф424–Ф429. doi: 10.1136/archdischild-2012-303353

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Штайнмахер, Дж., Pohlandt, F., Bode, H., Sander, S., Kron, M., and Franz, A.R. (2007). Рандомизированное исследование раннего и позднего энтерального введения препаратов железа детям с массой тела при рождении менее 1301 г: нейрокогнитивное развитие в скорректированном возрасте 5,3 года. Педиатрия 120, 538–546. doi: 10.1542/пед.2007-0495

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стивенсон, Э., Натху, Н., Махджуб, Ю., Данн, Дж. Ф., и Йонг, В. В. (2014). Железо при рассеянном склерозе: роль в нейродегенерации и восстановлении. Нац. Преподобный Нейрол. 10, 459–468. doi: 10.1038/nrneurol.2014.118

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Strahle, J.M., Garton, T., Bazzi, A.A., Kilaru, H., Garton, H.J., Maher, C.O., et al. (2014). Роль гемоглобина и железа в развитии гидроцефалии после неонатального внутрижелудочкового кровоизлияния. Нейрохирургия 75, 696–705; обсуждение 706. doi: 10.1227/NEU.0000000000000524

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стугевич, М., Ткачишин М., Каштура М., Банасяк В., Пониковски П. и Янковска Э. А. (2016). Влияние дефицита железа на функционирование скелетных мышц: экспериментальные данные и клинические последствия. евро. Дж. Сердечная недостаточность. 18, 762–773. doi: 10.1002/ejhf.467

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Sun, Y., Li, T., Xie, C., Xu, Y., Zhou, K., Rodriguez, J., et al. (2017). Гаплонедостаточность митохондриального белка CHCHD4 уменьшает повреждение головного мозга в мышиной модели неонатальной гипоксии-ишемии. Дис. клеточной смерти. 8:e2781. doi: 10.1038/cddis.2017.196

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сунь Л., Ся Л., Ван М., Чжу Д., Ван Ю., Би Д. и другие. (2019). Варианты гена OLIG2 связаны с церебральным параличом у детей китайского происхождения с гипоксически-ишемической энцефалопатией. Нейромолекулярная медицина. 21, 75–84. doi: 10.1007/s12017-018-8510-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Такала Т.И., Макела Э., Suominen, P., Matomaki, J., Lapinleimu, H., Lehtonen, L., et al. (2010). Анализы клеток крови и железа у недоношенных и доношенных детей в возрасте от 20 недель и старше в течение первого года жизни. клин. хим. лаборатория Мед. 48, 1295–1301. doi: 10.1515/CCLM.2010.242

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тодорич, Б., Пасквини, Дж. М., Гарсия, К. И., Паес, П. М., и Коннор, Дж. Р. (2009). Олигодендроциты и миелинизация: роль железа. Глия 57, 467–478.doi: 10.1002/glia.20784

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Тревино-Баез, Дж. Д., Брионес-Лара, Э., Аламильо-Веласкес, Дж., и Мартинес-Морено, М. И. (2017). Множественные переливания эритроцитарной массы и перегрузка железом у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Гласная песня. 112, 453–458. doi: 10.1111/vox.12528

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Унгер Э. Л., Херст А. Р., Георгиев М. К., Шаллерт Т., Рао Р., Коннор Дж.Р. и др. (2012). Поведение и дефицит моноаминов при пренатальном и перинатальном дефиците железа не корректируются ранним постнатальным рационом с умеренным или высоким содержанием железа у крыс. Дж. Нутр. 142, 2040–2049 гг. doi: 10.3945/jn.112.162198

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Векки, К., Монтози, Г., Чжан, К., Ламберти, И., Дункан, С.А., Кауфман, Р.Дж., и соавт. (2009). Стресс ER контролирует метаболизм железа посредством индукции гепсидина. Наука 325, 877–880.doi: 10.1126/science.1176639

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вела, Д. (2018). Гепсидин, новый и важный игрок в гомеостазе железа в головном мозге. Дж. Пер. Мед. 16:25. doi: 10.1186/s12967-018-1399-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вучич В., Берти К., Фоллхардт К., Фекете К., Четин И., Колецко Б. и др. (2013). Влияние вмешательства железа на рост во время беременности, младенчества, детства и подросткового возраста: систематический обзор с метаанализом. Нутр. Ред. 71, 386–401. doi: 10.1111/nure.12037

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Венгер, М. Дж., ДеллаВалле, Д. М., Мюррей-Колб, Л. Э., и Хаас, Дж. Д. (2019). Влияние дефицита железа на одновременные показатели поведения, активности мозга и расхода энергии при выполнении когнитивной задачи. Нутр. Неврологи. 22, 196–206. дои: 10.1080/1028415X.2017.1360559

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ву, Ю., Сонг Дж., Ван Ю., Ван X., Калмси К. и Чжу К. (2019). Возможная роль ферроптоза в неонатальной травме головного мозга. Фронт. Неврологи. 13:115. doi: 10.3389/fnins.2019.00115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Xu, Y., Wang, H., Sun, Y., Shang, Q., Chen, M., Li, T., et al. (2014). Связь полиморфизмов гена аполипопротеина Е с церебральным параличом у китайских младенцев. Мол. Генерал Геномика. 289, 411–416. doi: 10.1007/s00438-014-0818-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ёсинага, М., Накацука Ю., Ванденбон А., Ори Д., Уэхата Т., Цудзимура Т. и соавт. (2017). Регназа-1 поддерживает гомеостаз железа посредством деградации мРНК рецептора трансферрина 1 и белка 3, содержащего домен пролилгидроксилазы. Cell Rep. 19, 1614–1630. doi: 10.1016/j.celrep.2017.05.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Юдим, МБ (2008). Дефицит и избыток железа в головном мозге; когнитивные нарушения и нейродегенерация с вовлечением полосатого тела и гиппокампа. Нейротокс. Рез. 14, 45–56. дои: 10.1007/BF03033574

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ю С., Фэн Ю., Шен З. и Ли М. (2011). Пищевые добавки с железом усиливают окислительный стресс головного мозга в крысиной модели психологического стресса. Питание 27, 1048–1052. doi: 10.1016/j.nut.2010.11.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, X., Роша-Феррейра, Э., Ли, Т., Вонтелл, Р., Джабин Д., Хуа С. и соавт. (2017а). γδT-клетки, но не alphaT-клетки, способствуют индуцированному сепсисом повреждению белого вещества и двигательным нарушениям у мышей. Дж. Нейровоспаление 14:255. doi: 10.1186/s12974-017-1029-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжан З., Сонг Ю., Чжан З., Ли Д., Чжу Х., Лян Р. и др. (2017б). Различная роль гемоксигеназы-1 при внутримозговом кровоизлиянии на ранней и поздней стадии у 12-месячных мышей. Дж. Цереб. Кровоток Метаб. 37, 25–38. дои: 10.1177/0271678X16655814

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжан, X., Сургуладзе, Н., Слэгл-Уэбб, Б., Коцци, А., и Коннор, Дж. Р. (2006). Статус клеточного железа влияет на функциональные отношения между микроглией и олигодендроцитами. Глия 54, 795–804. doi: 10.1002/glia.20416

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжоу, З.Д., и Тан, Э.К. (2017). Железорегуляторный белок (IRP)-железочувствительный элемент (IRE) сигнальный путь при нейродегенеративных заболеваниях человека. Мол. Нейродегенер. 12:75. doi: 10.1186/s13024-017-0218-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.