Препараты при токсикозе: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Лечение токсикоза в первом триместре беременности

Но часто беременность начинается вовсе не с волшебных переживаний наедине с собой. Ранний токсикоз может бесцеремонно нарушить тайну новой жизни. И здесь уже не до суеверий, хочется скорее прекратить приступы тошноты по утрам и вернуть аппетит и физические силы. 

 

Помогает ли диета при токсикозе?
Наиболее эффективным способом борьбы с токсикозом является диета. Принципы питания Отказ от жирной и жареной пищи, супов, каш с подливой, соусов, копченостей и деликатесов, свежего хлеба, сдобы, молока, бобовых, некоторых овощей, часто помогает угомонить симптомы токсикоза. Дробные приемы пищи не вызывают чрезмерной стимуляции пищеварительных желез и усиленной перистальтики, что сводит к минимуму приступы тошноты и рвоты. Также рекомендуется не есть менее чем за 4 часа до сна, пить больше воды и быть на свежем воздухе. Тем не менее, если бы лечить токсикоз было так просто, то эта проблема была бы уже решена. Диета часто бывает неэффективна: это связано с тяжестью токсикоза и индивидуальными особенностями протекания беременности.

Непереносимость отдельных продуктов также индивидуальна. В конце концов может оказаться, что в рационе женщины остается всего два-три продукта, которые она может есть малыми порциями. Такое положение уже опасно и для беременной, и для ее будущего ребенка. Поэтому при тяжелом течении лечить токсикоз дома не рекомендуется ни при каких обстоятельствах.

Есть ли способ улучшить состояние беременной с помощью лекарств?

Ответ – да. Важно помнить, что любое лекарство при беременности назначает и одобряет акушер-гинеколог и терапевт в женской консультации.

Снизить частоту и интенсивность приступов тошноты, улучшить усвоение питательных веществ из пищи, укрепить организм помогает Лимонтар®. Этот натуральный препарат состоит из янтарной и лимонной кислот, которые участвуют в энергетическом обмене клеток. Компоненты препарата абсолютно безвредны, и после всех преобразований в организме превращаются в конечном итоге в воду и углекислый газ.

Лимонтар® применяется для лечения токсикоза (гестоза) благодаря простому и эффективному действию: он регулирует обмен веществ в тканях, усиливает окислительно-восстановительные процессы. Это стимулирует образование АТФ – молекулы, из которой мы в итоге и получаем энергию жизни.

Лимонтар® при беременности помогает не только маме, но и ребенку. Ведь когда поступление питательных веществ в организм мамы нарушается, страдает в первую очередь он. Тяжелый гестоз может привести даже к непроизвольному прерыванию беременности, особенно в первом триместре. Применение Лимонтара® улучшает тканевый обмен плода и плаценты, что положительно сказывается на росте и развитии малыша. Лимонтар® может применяться при беременности на любом сроке.

Все тайное становится явным, новые данные о популярном препарате против тошноты у беременных

Актуальность

Читая результаты исследований, мы порой задаемся вопросом, а все ли данные представлены в отчете? Усомниться в честности исследователей заставляют новые данные по популярному препарату от тошноты и рвоты во время беременности. Оказалось, что препарат пиридоксин-доксиламин, одобренный FDA в 2013 году, и назначенный уже более 33 млн женщин во всем мире, не эффективен.

Такой вывод был сделан учеными из Канады, получившими доступ к сотням страниц рандомизированного клинического исследования, изучавшего эффективность пиридоксин-доксиламина в снижении тошноты и рвоты у беременных. 

Неопубликованные данные


  • Изначально в исследовании использовалась 13-бальная шкала для оценки эффективности снижения симптомов у беременных. Применение пиридоксин-доксиламина (известного в Канаде под брендом Диклектин, в США – как Диклегис) приводило к снижению интенсивности симптомов на 0,7 балла больше, чем плацебо И хотя результаты были клинически значимыми, но недостаточными, чтобы массово рекомендовать терапию беременным. Ведь оказалось, что к концу 2-недельного исследования, большинство женщин из группы плацебо имели минимальные симптомы или отсутствие симптомов, как таковых. 
  • Любопытно, что применение «сомнительного» препарата у миллиона женщин, имеет скромную доказательную базу. Опубликованные результаты базируются на 101 женщине, принимавшей пиридоксин-доксиламин, и на 86 женщинах, получавших плацебо. Однако на самом деле в исследование было включено намного больше беременных, но большинство из них прекратили терапию. 
  • Помимо всего прочего, исследователи выборочно опубликовали результаты анализа вторичных конечных точек исследования. В частности, в отчете 2010 года не отмечено, что отсутствуют различия между группами по частоте визитов ко врачу и времени, в течение которого из-за симптомов женщины не могли заниматься домашними делами. 

Необходимо отметить, что дурная слава за препаратом тянется с 1980 гг. Тогда препарат был добровольно отозван с американского рынка после судебных исков в связи с врожденными пороками развития. Интересно, что доводы о вреде терапии так и не были приняты судом.

Источник: Navindra Persaud, Christopher Meaney, Khaled El-Emam, Rahim Moineddin, Kevin Thorpe. PLOS ONE 2018; 13 (1): e0189978. 

Лечение и не-лечение при беременности Medical On Group Санкт-Петербург

Беременность — особое состояние организма, когда все системы перенастраиваются на защитный лад: нужно оберегать плод. Но и беременные болеют, притом как обычными простудами, так и кое-чем посерьёзнее. Ну, и, конечно, токсикоз, который портит часть счастливого срока почти всем будущим мамам. Все окружающие, а иногда и врачи, воспринимают беременную, как Святой Грааль, в который лучше лишний раз никаких таблеток не отправлять, но зачастую отсутствие правильного лечения вреднее политики «пережду, само пройдёт». Ещё опаснее только самолечение, особенно травами — отчего-то люди часто недооценивают их потенциальный вред. Давайте разберёмся, что из препаратов беременным можно, а что нельзя.

Токсикоз
На первом месте по встречаемости жалобы на тошноту, рвоту и изжогу.
Всем «матрёшкам» можно принимать кислотнопонижающие средства, и лучшие из них — ингибиторы протонной помпы: пантопразол (Нольпаза, Контролок) самый надёжный, эзомепразол (Эманера, Нексиум) самый сильный, рабепразол (Разо) можно принимать вне зависимости от приёма пищи. А вот старый и всем известный омепразол (Омез) хоть и разрешён, но имеет ряд недостатков, среди которых нечувствительность к нему у 13% людей, неизвестная скорость выведения (и необходимая кратность приёма соответственно) и побочные эффекты при длительном применении.

К «-празолам» по требованию добавляется Гевискон — он обволакивает пищевод, снимает изжогу и создаёт на поверхности пищи (принимается после еды) защитный «плот», не позволяющий кислоте забрасываться наверх. Маалокс, Фосфалюгель и Альмагель менее предпочтительны, т.к. содержат магний или алюминий, а они влияют на стул: магний размягчает, алюминий крепит.

Препараты висмута (Де-нол, Улькавис) запрещены.
При упорной тошноте до еды принимается Итоприд (Ганатон, Итомед), а вот Домперидон (Мотилиум, Мотилак) менее предпочтителен, т.к. может вызывать аритмию.

Застой желчи
На фоне повышения уровня половых гормонов сгущается желчь, и могут даже образовываться желчные камни. Если появилась тяжесть в правом боку или привкус горечи, то врач по результатам обследования (УЗИ ОБП, биохимия крови) подберёт желчегонное (Урсосан или его братья, Хофитол) или спазмолитик (мебеверин) от спазмов желчевыводящих путей. Надо сказать, что при любых спазмах, болях в животе беременным можно именно мебеверин (Дюспаталин, Спарекс), и его, в отличии от но-шпы (которую тоже, в принципе, можно), разрешено пить сколь угодно долго.

Про Урсосан при беременности в интернете пишут разное; на самом деле препарат уже давно используется, и пользы от него при холестазе (застое желчи) сильно больше, чем страхов перед ним. Гептрал при беременности применяется, и, хотя в последнее время его эффективность некоторыми исследователями подвергается сомнению, он успешно используется при поражении клеток печени. Однако его назначение всегда в компетенции только лечащего врача. Остальные препараты, презентирующие себя в качестве гепатопротекторов, таковыми НЕ являются. Карсил, Легалон, Силимарин, Гепабене, Лив52 и прочая расторопша — способы заработка фармкомпаний. А разрекламированные Эссенциале и Фосфоглив могут ещё и навредить, давая фосфолипидную нагрузку и без того страдающей печени (при нормальных печёночных пробах их не назначают, а при повышенных — нельзя, о чём можно прочитать даже в инструкции).

Туалетный вопрос
С нарастанием срока беременности кишечник отодвигается и поджимается маткой, плюс прогестерон замедляет кишечную перистальтику, из-за чего возникают запоры. Лечить их можно длительно лактулозой (Дюфалак), отрубями (Эубикор), ПЭГ (Форлакс) или по требованию Бисакодилом или Фитолаксом. Под конец срока гестации (а у некоторых и раньше) появляется диарея; это следствие воздействия интерлейкинов, веществ, готовящих шейку матки к раскрытию. При необходимости «выйти в свет», где рядом нет уборной, применяется лоперамид (Иммодиум) или Смекта в режиме по требованию. При диарее вследствие отравления используются Энтеросгель или Полисорб. Разумеется, покупать Колофорт и прочие гомеопатические препараты не рекомендуется, потому что гомеопатия не работает и работать не может.

Мы живём в мире доказательной медицины, как нас всех научила всемирная организация здравоохранения и российский минздрав, так что не тратьте деньги на «фуфломицины», лучше проведите прекрасный уикенд, это даже как плацебо будет эффективнее. И приятнее.

Препараты типа Хилак Форте имеют доказанную неэффективность и дополнительно повышают кислотность желудочного сока, а про пробиотики ходит много споров. На самом деле всё явно: Бифиформ, Пробиолог, Бак Сет и некоторые их братья способны подавить слабую кишечную инфекцию, не усваиваясь при этом в качестве «своей» новой флоры (они приходят как ОМОН, отчего все «жулики» разбегаются, давая возможность самостоятельно нарасти родным лакто- и бифидо-защитникам кишечника). Аналогичный механизм при употреблении антибиотиков — погибают и «враги», и «свои», из-за чего условно-патогенная флора размножается до беспокоящих пределов, но лакто-бифидо всегда сильнее и всегда подавит восстание сомнительных бактерий.

Ферменты
Отдельно стоит поговорить о ферментах поджелудочной железы. Панкреатины нужны не всем и не всегда; их назначает врач по результатам анализов кала (копрограмма, эластаза), если поджелудочная не справляется со всем объёмом работы. Это позволяет пище лучше усваиваться, что особенно важно при беременности, когда нехватка питательных веществ может грозить маме проблемами с зубами и не только. К третьему триместру нагрузка на поджелудочную возрастает в три раза, что также может проявиться гестационным сахарным диабетом (поджелудочная выделяет как ферменты, так и инсулин).

Именно поэтому будущих мам с завидной регулярностью направляют исследовать уровень глюкозы. Заподозрить нехватку ферментов просто: вздутие живота, кусочки непереваренной пищи в стуле и, главное, плохо смывающийся стул, липкий из-за содержания в нём неусвоенных жиров.

Еда, как известно, лучшее лекарство, и будущим мамам надо думать о том, что они едят. Главный принцип — всё, но в меру. На те продукты, которые мама кушала, будучи беременной, у ребёнка, скорее всего, никогда не разовьётся аллергия, в том числе поэтому еда должна быть разнообразной. И вкусной.

Фитотерапия
Как уже было сказано, траволечение не так безопасно, как хотелось бы. Например, ромашка и эхинацея в первом триместре могут сильно навредить течению беременности и даже прервать её.

В таблетке все вещества изучены вдоль и поперёк, в травах же находятся сотни действующих веществ в неизвестных концентрациях, и как они все будут взаимодействовать с вашим организмом — неизвестно, и тем опасно. Часто назначают травы при болезнях почек или циститах в виде препаратов Цистон, Уролесан, Канефрон. Серьёзных исследований по препаратам не проводилось, однако Цистон при беременности принимать точно нельзя, Уролесан не запрещён, а эффективен ли Канефрон — большой вопрос. А вот минеральные воды (кислые или щелочные, в зависимости от вида болезни почек) достоверно лечат.

Здесь же хотелось бы упомянуть про витамины. С ними иная история: их пьют поголовно все группы населения, хотя реально нужны они как раз только беременным и кормящим. Чтобы правильно определиться с выбором, внимательно изучите состав. Алфавит, Элевит, Витрум вполне хорошо восполняют повышенные потребности в «полезностях».

Простуды
Кроме проблем с пищеварением беременные, как и все люди, сталкиваются с простудой. Дыхательные инфекции бывают вирусные и бактериальные, что определяет способ их лечения. Чтобы избавиться от бактерий, назначаются антибиотики, которых будущие мамы обычно боятся, как огня. И зря, ведь потенциальный вред малышу из-за инфекции в мамином организме может оказаться гораздо выше. К тому же такие лекарства назначаются только при тяжёлых инфекциях (ангина, пиелонефрит), а ряд антибактериальных препаратов показал достаточную безопасность при беременности.

Это амоксициллин, цефазолин, цефатоксим и азитромицин. Чувствительность к другим разрешённым антибиотикам (ампициллин, эритромицин) у окружающих нас микроорганизмов ниже, поэтому их назначают реже. Спреи с антибиотиками не могут создать адекватную бактерицидную дозу и с 2013 года не рекомендуются, используются только таблетки.

Из местных средств при бактериальной инфекции в горле применяются Лизобакт (содержит лизоцим, естественный антисептик слюны) и Синупрет (травки), хотя их эффективность и не доказана в крупных исследованиях. А вот то, что точно доказано, так это абсолютное отсутствие противоОРВИ-вирусных препаратов и иммуномодуляторов. Интерфероны не способны всасываться со слизистых, они применяются только при гепатите С и только в форме инъекций. Список «Фуфломицинов» огромен, потому что все, кто гриппует, хотят верить в «исцеляющую таблетку», а фармкомпании зарабатывают на этом свои миллиарды.

К достоверно не работающим препаратам относятся:
Антигриппин, Амиксин, Анаферон, Арбидол, Афлубин, Виферон Имудон,, Иммунал, Ингавирин, Ирс19, Цитофлавин, Полиоксидоний… Отдельно стоит сказать про Тамифлю. Долгое время врачи разных стран, в числе которых России, Англии, Франции, честно заблуждались на его счёт, но после окончания патента выяснилось, что исследования были сфабрикованы, и его эффективность несопоставима с его ценой.
Для облегчения отхождения мокроты тоже существуют фиктивные препараты, которые не стоит брать: это Геломиртол, Геделикс, Пертуссин. Работают и разрешены беременным, правда, только во 2-3 триместрах Бромгексин, Аскорил, АЦЦ и Флуифорт.

Лучше стараться не простывать и активировать естественные защитные силы организма естественными методами: прогулками на свежем воздухе, сбалансированной диетой и долгим сном.

Дела сердечные
И от переживаний в ожидании новой жизни, и от увеличения массы тела и количества сосудов при беременности повышается нагрузка на сердце, иногда меняется артериальное давление. Обычно, если женщина здорова, давление снижается, потому что гормон беременности прогестерон включает охранный «сонный» режим. Но если были предпосылки (болезни почек, атеросклероз), а также при стрессе, давление и пульс могут возрасти. Различают гипертонию, имевшуюся до беременности, и гестационную, возникшую в связи с беременностью. Вне зависимости от давности, повышение давления нужно исправлять, и вот тут важный момент: почти все самые назначаемые сердечные препараты и таблетки от давления строго запрещены.

Среди них всеми любимые Энап, Престариум, Лозап, Валз, Гипотиазид, Фуросемид. Во втором и третьем триместрах можно, если осторожно, Физиотенз и Амлодипин, идут дискуссии относительно Конкора. Для быстрого снижения поднявшегося давления нужно принять внутрь нифедипин, при боли в сердце — нитроглицерин, а дальше вызывать скорую: с давлением и сердцем шутки плохи, и заниматься самолечением в такой ситуации может быть опасно для обеих жизней.

Как всегда, и здесь есть множество неработающих препаратов, не обошли «фуфломицины» и сердечно-сосудистую сферу. Что НЕ надо иметь дома никому, а беременным так и подавно:
Валидол, Корвалол, Валокордин, Кавинтон, Милдронат, Мексидол, Церебролизин, Предуктал, Актовегин, Солкосерил, Глиатилин, Глицин, Пантогам, Октолипен, Пирацетам, Фенотропил. Многие отмечают субъективный эффект от Мексидола, Октолипена и Милдроната, но на то он и личный опыт, а не доказанный эффект. Забудьте про них.

Из средств для сосудов, применяемых для лечения варикоза, всегда ухудшающегося при беременности в связи с нагрузкой весом на ноги, хорошо работает только Детралекс, который будущим мамам не противопоказан.

От нервов
Рождение ребёнка в корне меняет жизнь женщины: на привычные хобби будет меньше времени, но появятся радости общения с малышом. И, конечно же, могут появляться опасения: «А буду ли я хорошей мамой? А какую школу выбрать? А что, если он станет футболистом?..». Это естественно. Хотя иногда переживания, не обязательно связанные с малышом, могут сильно беспокоить.

Среди успокоительных, часто назначаемых будущим мамам, числятся Новопассит, Фенибут, Афобазол, Тенотен. Принимать их, в общем, можно, но бессмысленно: если они и работают, то как плацебо.
Решение о назначении серьёзных препаратов принимается врачом в каждом случае индивидуально. На сегодняшний день доказано, что прием антидепрессантов в период беременности не вызывает рисков порока сердца у плода, не снижает IQ ребенка и не повышает смертность ни плода, ни ребёнка. Не бойтесь, но обойдитесь без самодеятельности. А вот то, что каждая будущая мама может делать сама, так это беречь своё душевное равновесие, гулять, наслаждаясь прекрасными пейзажами, слушать любимую музыку, творить и читать добрые книжки.

Ушибы
С координацией движений при увеличении живота происходят изменения, и равновесие держать уже не так просто, поэтому избежать ушибов и растяжений получается не у всех. Местно совершенно точно в таких ситуациях можно наносить кремы и гели с НПВС (обезболивающими-противовоспалительными), лучше всех проникают через кожу Диклофенак и Аэртал. А вот хондроитины вроде этих — Пиаскледин, Структум, Терафлекс, Алфутоп — как вы догадались, ерунда. Отдельный реверанс Траумелю, который не просто не работает, а вообще относится к гомеопатии. Препараты группы В в определённых концентрациях и соотношениях (Мильгамма или Комбилипен) могут обезболить не хуже диклофенака, это доказанный факт без описанного механизма действия, т.е. мы не знаем, как, но оно работает.

Если боль сильная, терпеть её может быть вреднее, чем принять таблетку. Самый безопасный выбор — Нурофен. И Но-шпа, если боль из-за напряжения мышц, спазмов (любая боль в животе) или из-за высокого давления.

Беременность — лучшее время в жизни женщины, это самый пик уровня гормонов, благодаря чему она может воспринимать мир ещё глубже, видеть цвета более яркими, улавливать гармонию во всём. Беременность — одухотворяющий полёт вдохновения! Так пусть же он у всех продолжательниц рода будет проходить легко и приятно, а по мелочам поможет врач.

Радуйтесь материнству и будьте здоровы!

Какие препараты помогут от тошноты и укачивания?

Тошнота может возникнуть по разным причинам: отравление, переедание, чрезмерное волнение, беременность или укачивание в транспорте. Но чтобы устранить неприятный симптом, нужно не только знать причину, а и учитывать некоторые важные нюансы.

Приступ тошноты хорошо купируется с помощью лекарственных средств. Однако, если состояние сопровождается острой (в течение суток) или хронической (продолжается более недели) рвотой, любое самолечение противопоказано. Тошнота может быть неврогенного происхождения, спровоцирована вирусами, отравлением, приемом сильнодействующих препаратов. Нередко такой симптом возникает в качестве токсикоза в период беременности. Во всех этих случаях очень важно обратиться к врачу и получить квалифицированную помощь. Нередко причиной появления тошноты является укачивание во время поездок в разных видах транспорта. В каждой отдельной ситуации человек нуждается в индивидуальной помощи и назначении специфических препаратов.

Татьяна Дубинина.

Врач-педиатр

Нездоровая реакция на транспорт

Патологическая реакция на поездки в транспорте возникает из-за слабой вестибулярной системы, когда зрительное восприятие и ожидание ощущений от пространства не совпадают, в результате чего возникает, так называемый сенсорный конфликт. Наиболее часто от укачивания страдают дети младшего возраста, однако к подростковому возрасту эта проблема проходит сама собой. Впрочем, есть люди, их примерно 10%, у которых нездоровая реакция на поездки в транспорте сохраняются всю жизнь. Признаки «болезни движения» могут появляться в любом транспорте, но на первом месте здесь, конечно же, морские путешествия,

Симптомы при укачивании cамые разные. Это могут быть нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем, а также пищеварительного тракта. Чаще всего встречается смешанная форма. Основные симптомы укачивания:

  • тошнота,
  • внезапная сонливость,
  • головная боль,
  • вялость,
  • упадок сил,
  • головокружение,
  • рвота,
  • бледность кожных покровов.

Состояние может сопровождаться болью в животе, повышением температуры тела (субфебрильные показатели), сухостью во рту, нарушением координации движений. Длительная поездка, во время которой возникли все выше перечисленные симптомы, может повлиять на артериальное давление, снизив его показатели, а частая рвота привести к обезвоживанию.

Препараты от укачивания: лист назначений

Все средства от укачивания, перечисленные ниже, помогут справиться с проявлениями «болезни движения», и отпускаются они без рецепта врача.

Средства на основе дименгидрината (Драмина, Авиамарин) – желательно принять за 30-40 минут до путешествия. Действие ЛС продолжается в течение 6-24 часов. В зависимости от дозировки можно подобрать средства для детей, которые разрешены с 3-х или с 6-и лет.

О чем важно предупредить: могут возникнуть побочные реакции такие как повышенная сонливость, заложенность носа, сухость во рту. Препараты данной группы могут усилить действие атропина, трициклических антидепрессантов, катехоламинов, барбитуратов, этанола, седативных и снотворных средств, нейролептиков. И ослабляет действие кортикостероидов, антикоагулянтов. Нельзя одновременно применять с ототоксическими антибиотиками.

Скополамин+гиосциамин (Аэрон) – оптимально принять за 30 минут до поездки. Считается сильнодействующим средством, поэтому рекомендуется детям только с 12 лет. Максимальная суточная доза не должна превышать 4 таблетки.

О чем важно предупредить: при приеме препарата могут возникнуть побочные реакции, такие как жажда, сухость слизистых в ротовой полости, а также тахикардия. Нельзя принимать пациентам с глаукомой.

Vertigoheel гомеопатическое средство. Применяется при головокружениях любого генеза, синдроме укачивания, болезни Меньера, придерживаясь рекомендаций, которые описаны в инструкции.

О чем важно предупредить: препарат можно применять детям начиная с 4 лет. Вопрос о назначении беременным и кормящим женщинам принимает только врач в индивидуальном порядке. Сочетается со всеми известными препаратами. Содержит этанол, что важно учитывать при управлении автомобилем и другими механизмами.

!!! Рекомендации в довесок

В некоторых случаях с приступом тошноты, повышенной тревожностью, нервозностью, чувством страха в поездках помогают справиться анксиолитики (мебикар, лоразепам).

Гомеопатические средства от тошноты не оказывают побочного действия, их можно рекомендовать как взрослым, так и детям, при этом важно помнить, что для получения должного эффекта их рекомендуется принимать заранее, оптимально за день до запланированной поездки и продолжать прием во время путешествия.

Как снять приступ тошноты при отравлениях и расстройствах ЖКТ

Чувство тошноты может появиться в результате переедания, при употреблении слишком жирной или острой пищи. Такое состояние иногда сопровождается изжогой, метеоризмом, рефлюксом.

Устранить болезненные симптомы со стороны ЖКТ помогут такие препараты:

Метоклопрамид (Церукал) – обладает мощным противорвотным эффектом, купирует рвоту разного генеза, снимает симптом тошноты, в том числе и на сильнодействующие лекарственные препараты.

Панкреатин – способствует нормализации перистальтики кишечника, устраняет тошноту.

Экстракт листьев артишока (Хофитол) – эффективно борется с тошнотой и рвотой, вздутием живота. Может назначаться при беременности, однако в этом случае назначение может делать только врач, наблюдающий за здоровьем женщины.

Омепразол эффект наступает в течение 60 минут после приема, сохраняется до суток. Противопоказан беременным женщинам и детям младше 12 лет.

Препараты от тошноты при беременности

Справиться с токсикозом во время беременности задача непростая. Рекомендовать лекарственные средства в данном случае может только врач. В случае острой необходимости фармацевт может подобрать препарат из ограниченного списка.

Безопасными препаратами от тошноты в период беременности считаются:

Метоклопрамид разрешен к применению в случае клинической потребности. Однако нужно помнить, что его не рекомендуется принимать в третьем триместре беременности. Не назначается это ЛС и во время лактации.

Коккулин – гомеопатическое средство. Перед приемом рекомендуется изучить состав, чтобы избежать возможной индивидуальной реакции на отдельные вещества, поскольку препарат является многокомпонетным.

Мята перечная – натуральное средство, эффективно устраняет симптомы токсикоза при отсутствии аллергии на само растение.

Экстракт листьев артишока (Хофитол) – биосинтетический препарат в период беременности и кормления грудью препарат может применяться по назначению врача.

Полисорб – энтеросорбент с детоксикационными свойствами, останавливает эндогенный токсикоз.

Спленин – препарат с детоксическим действием, разработан специально для борьбы с тошнотой при токсикозе беременных. Противопоказан детям до 12 лет, людям пожилого возраста, пациентам с гормональными нарушениями.

Как выявить потребности и определить зоны риска

Если посетитель аптеки просит порекомендовать «что-то от тошноты», необходимо обязательно уточнить, кому он берет лекарство (взрослому или ребенку), выяснить, какие еще симптомы, кроме тошноты, наблюдаются (головокружение, рвота, диарея) и какие препараты принимает человек.

Важно помнить, что тошнота и боль в груди могут быть признаками инфаркта. А если тошнота сочетается с сильной головной болью либо головокружением, это может свидетельствовать о возможных серьезных проблемах с нервной системой.

Необходимо обязательно обратиться к врачу, если приступы тошноты наблюдаются регулярно в течение месяца.

Выяснив все нюансы и получив ответы на поставленные вопросы, можно понять, как помочь человеку, какие препараты ему нужны и не нуждается ли он в срочной медицинской помощи.

Лечение токсикоза – mama.ru

Есть несколько простых правил, с помощью которых будущая мама может улучшить свое состояние во время токсикоза.

  • Старайтесь не нервничать, высыпайтесь, не переутомляйтесь на работе, позвольте себе иногда приходить в офис немного позже обычного.
  • Начинайте день с приятных и не вызывающих стресса занятий. Проводите как можно больше времени на свежем воздухе, гуляйте в парке или в лесу.
  • Попросите близких помочь вам с ведением домашнего хозяйства и не переживайте по этому поводу: ваша забота о здоровье ребенка сейчас гораздо важнее.
  • Избегайте всего, что вызывает или усиливает тошноту и рвоту: поездок в общественном транспорте (если они необходимы, полезно будет взять с собой полиэтиленовый пакет), резких запахов.
  • Ешьте небольшими порциями как только проголодаетесь. Многим известно чувство тошноты на голодный желудок, не доводите себя до этого.
  • Отдохните после еды, но не ложитесь тотчас, ведь горизонтальное положение может усилить позывы к рвоте.
  • Откажитесь от жирной и сильно пахнущей пищи, приправ. Напитки пейте холодными и слегка подкисленными.
  • Отвлекайтесь от постоянных мыслей о беременности: посмотрите интересный фильм, почитайте книгу.

Лечение токсикоза народными средствами
  • Разрежьте лимон на маленькие ломтики и держите их во рту на языке (старайтесь, чтобы сок не попадал на зубы). Если его вкус покажется слишком кислым, можно раздавить лимон и развести сок с водой. Также подойдет любой кислый фруктовый сок.
  • Клюквенный морс. Растолките один стакан свежей или размороженной клюквы, залейте одним литром кипятка и оставьте в термосе на два часа. Затем остудите и процедите через марлю.
  • Имбирь. Чай из имбиря утром натощак поможет облегчить симптомы токсикоза. Чтобы приготовить его (это можно сделать с вечера), надо заварить два небольших кусочка свежего имбиря стаканом кипятка на 15 минут, затем добавить мед и лимон по вкусу. Если под рукой нет свежего имбиря, можно воспользоваться сухим порошком.

Лечение токсикоза с помощью лекарств

Если справиться с тошнотой и рвотой не удалось, можно принимать безопасные для будущих мам лекарственные препараты.

  • Меклозин (Бонин). Таблетки 25 мг. Антигистаминное средство, которое снимает симптомы укачивания. Принимать 2-3 раза в день по одной таблетке.
  • Метоклопрамид. Таблетки 10 мг, по 1 за 30 минут до еды до 3 раз в день. Этот препарат ускоряет прохождение пищи через желудок и может уменьшать тошноту и рвоту.
  • Ондансетрон (зофран). Одно из самых дорогостоящих противорвотных средств. Его принимают 1 раз в 12 часов.
  • Хофитол. Таблетки 200 мг. Желчегонное средство растительного происхождения (экстракт листьев артишока). Лекарство улучшает работу печени, чем смягчает симптомы токсикоза. Принимать внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в день.

И все же, чем бы вы не решили воспользоваться, помните: принять окончательное и взвешенное решение о назначении лекарств именно вам может только ваш лечащий врач.

.t-nutricia{margin-bottom:10px;}
.t-nutricia-top{height:28px;background:#8d7bb9 url(/images/promo/nutricia/teaser/t-bg-nutricia.jpg) left top no-repeat;}
.t-nutricia-body{background:#e6dff7;margin-top:-2px;}
.t-nutricia-body p{margin-bottom:5px;}
.t-nutricia-inner{margin:8px 10px 5px 10px;}
.corner-nutricia-white{border:1px #fff solid;}
.corner-nutricia-white ins{background:transparent url(/images/promo/mustela/corner-mustela-white.png) no-repeat scroll 0 0;_display:none;}

Лечебное питание от Нутриции

Если полноценно поесть не получается, попробуйте один из продуктов категории специализированного питания, разработанных для будущих мам. Они содержат белки, аминокислоты и прочие необходимые для развития ребенка и здоровья женщины вещества. Например, готовое жидкое питание Нутридринк, которое обеспечит организм энергией. В его составе — минералы, микроэлементы, витамины и антиоксиданты, а также насыщенные и ненасыщенные жиры в наилучшем соотношении. И в ситуации, когда пища — естественный источник необходимых для развития ребенка веществ, вызывает неприязнь, Нутридринк поможет восполнить их запасы.

Порционную упаковку Нутридринка — апельсинового, ванильного, клубничного или шоколадного — с прилагающейся соломинкой можно взять с собой куда угодно.

Поделиться

Твитнуть

Класс

Поделиться

Средства от зубной боли при беременности

30.08.2017

Лечение зубной боли при беременности всегда сопряжено с рядом сложностей. Ни для кого не секрет, что в течение всего периода вынашивания ребенка женщине противопоказано большинство лекарственных средств. Содержащиеся в таблетках вещества способны плохо сказаться на состоянии и развитии плода, поэтому будущей маме рекомендуется внимательно следить за своим здоровьем и избегать контактов с больными людьми. Однако девять с половиной месяцев – это достаточно долгий срок, поэтому редкой женщине удается в течение всего этого периода обойтись без лекарств.

Что касается зубной боли при беременности, то она нередко настигает женщину врасплох. Это может произойти вдали от города или посреди ночи, когда обратиться к врачу нет возможности. При этом боль бывает настолько резкой и сильной, что невозможно ее терпеть. Первой реакцией женщины становится желание принять таблетку привычного анальгетика, но насколько это безопасно?

В статье мы расскажем, почему у беременных болят зубы, какие средства от зубной боли разрешены при беременности.

 Почему возникает зубная боль при беременности?

Стоит отметить, что возникновение зубной боли при беременности – достаточно распространенное явление. При беременности материнский организм работает в особом режиме: при распределении ресурсов предпочтение отдается питанию и защите плода, поэтому здоровье будущей мамы может быть ослаблено. В первую очередь страдают ногти, волосы и зубы.

К основным причинам появления зубной боли при беременности относятся следующие факторы:

  • Нехватка питательных веществ. Недостаток отдельных микроэлементов может быть вызван токсикозом или неправильным питанием. Большинство женщин при беременности испытывает отвращение к отдельным продуктам, в том числе и к белковой пище. Кроме того, даже при полноценном и сбалансированном питании женщина может испытывать дефицит кальция и некоторых витаминов, потому что они уходят на строительство скелета ребенка.
  • Повышенный уровень кислотности в ротовой полости. Особенно это актуально при токсикозе. Под действием кислоты зубы быстрее поддаются разрушению.
  • Изменение гормонального фона. Гормональные катаклизмы всегда сказываются на состоянии костей и волос.
  • Снижение иммунитета. Организм беременной женщины хуже сопротивляется различным инфекциям, поэтому даже незначительное переохлаждение или ранка на десне может стать причиной гингвинита или парадонтита.
  • Высокая чувствительность тканей. Во время беременности как сами зубы, так и слизистые оболочки рта становятся слишком чувствительными: холодная, горячая или плохо пережеванная пища может привести к травмам десен и неба. Кроме того, отмечается слабость сосудистой системы, из-за которой десны у беременных чаще кровоточат и воспаляются. Все это и становится главной причиной зубной боли и быстрого развития кариеса при беременности.
  • Неправильный уход за полостью рта. О регулярной чистке зубов нельзя забывать даже во время сильного токсикоза. Также важно сменить щетку на более мягкую (вспоминаем о повышенной чувствительности десен) и чаще полоскать рот специальными растворами.

Народные средства от зубной боли при беременности

Поскольку женщине в положении важно позаботиться о безопасности будущего ребенка, главным образом стоит обратить внимание на народные средства от зубной боли при беременности. К таковым относятся:

  • Полоскания травяными отварами и настоями. Для приготовления такого отвара можно использовать ромашку аптечную, подорожник, календулу, шалфей или зверобой. Если трав дома не оказалось, можно приготовить обычный соляной раствор. Полоскания нужно проводить как можно чаще. Небольшое количество отвара перед использованием желательно немного подогреть. Полоскать рот настоем из холодильника запрещено: это не только усилит боль, но и может спровоцировать развитие воспаления.
  • «Звездочка». Универсальный бальзам «Звездочка» – отличное народное средство от зубной боли при беременности. Небольшой ватный тампон пропитывается растительным маслом (подсолнечным или оливковым), после чего на его конец наносится немного «Звездочки». Тампон прижимают к десне (корню заболевшего зуба).
  • Порошок гвоздики. Если дома есть порошковый вариант этой пряности, достаточно посыпать гвоздикой воспалившийся участок десны, чтобы болевые ощущения начали затухать.
  • Чеснок. Существует 2 способа использования чеснока при зубной боли. Первый способ предполагает прикладывание кусочка чеснока непосредственно к больной десне. Во втором варианте рекомендуется раздавить дольку чеснока, превратив ее в кашицу, а затем нанести немного этого вещества на запястье (туда, где выделяются вены). Если зубная боль отмечается слева, кашицу наносят на правое запястье; когда боль ощущается справа – на левое.
  • Подорожник. Это эффективное народное средство от зубной боли при беременности применимо только летом, когда на улице можно найти свежий подорожник. Небольшой лист этого растения нужно тщательно помыть, а затем прокатать скалкой или аккуратно отбить молоточком до выделения сока. Когда лист станет мягким и влажным, его необходимо скрутить в тонкую трубочку и положить в ухо со стороны больного зуба. Удивительно, но вскоре боль начнет утихать.
  • Домашние растения. В борьбе с зубной болью достаточно высокой эффективностью характеризуются такие распространенные растения, как алоэ, каланхоэ и пеларгония. Небольшой кусочек листа любого из указанных растений очищают от кожицы для выделения сока, а затем прижимают к больной области.
  • «Зубные капли». Данный препарат продается в аптеках, однако он базируется лишь на натуральных веществах: в его составе вы найдете валериану, камфару и мятное масло. Если смоченный в этом растворе кусочек ватки приложить к больному зубу, боль начнет постепенно затихать. При этом «Зубные капли» являются отличным антисептиком и успокоительным средством.

Лекарственные средства от зубной боли при беременности

Если “бабушкины” методы оказались бессильными или дома не оказалось ни одного из вышеперечисленных средств, мы рекомендуем обратиться к относительно безопасным лекарствам от зубной боли при беременности. Терпеть боль не стоит, однако перед употреблением лекарств было бы неплохо обратиться за консультацией к врачу (хотя бы по телефону).

Итак, к лекарственным средствам от зубной боли, разрешенным при беременности, относятся:

  • Но-шпа или Дротаверин. Это разные названия одного и того же препарата. Средство достаточно эффективно устраняет желудочные и кишечные спазмы, а также головную и зубную боли.
  • Гриппостад. Это лекарственное средство предназначено для борьбы с простудными заболеваниями, но неплохо помогает и при зубной боли. В первом триметре беременности оно противопоказано.
  • Парацетамол. Принимается по целой таблетке.
  • Темпалгин и Пенталгин. Для устранения зубной боли достаточно половины таблетки любого из этих препаратов.
  • Детские гели от зубной боли. В качества средства от зубной боли при беременности имеет смысл применять гели, предназначенные для менее болезненного прорезывания зубов у маленьких детей: Калгель, Дентол-беби, Камистад. Они притупляют боль, приятно охлаждают больную область и борются с воспалением.
  • Кетанова. Одну таблетку этого препарата разрешается принять, если зубная боль становится слишком сильной.

Еще немного об аптечных лекарствах от зубной боли при беременности

Будущей матери необходимо понимать: любое принятое ею лекарство может сказаться на ее ребенке. Конечно, влияние большинства препаратов на развитие плода остается неизученным, но именно поэтому-то и стоит минимизировать лекарственную нагрузку на организм беременной. Особенно уязвим малыш в первом триместре беременности, поэтому ни одна таблетка на этом сроке не должна приниматься без соответствующего назначения врача.

Если болевые ощущения не очень сильные, необходимо попытаться избавиться от зубной боли при беременности с помощью народных средств. Если народные методы не помогают, есть смысл обратиться к аптечным препаратам, но начать с детских гелей. Большинство сильных лекарств от зубной боли при беременности употребляется однократно (!) и только при острой необходимости.

Чтобы зубная боль при беременности не настигла женщину внезапно, ей необходимо правильно питаться, регулярно чистить зубы и следить за своим здоровьем. Если десны стали очень чувствительными и начали периодически кровоточить, необходимо ежедневно полоскать рот настойкой из коры дуба. Если один из зубов начал «поднывать», при первой же возможности следует обратиться к стоматологу.

Клинические исследование Тошнота и рвота при беременности: doxylamine succinate 10 mg/pyridoxine hydrochloride 10 mg, Плацебо – Реестр клинических исследований

Вмешательство

Тип вмешательства: Drug

Название вмешательства: doxylamine succinate 10 mg/pyridoxine hydrochloride 10 mg

Описание: up to 4 tablets daily, titrated according to the protocol

Этикетка Arm Group: Diclectin®

Другое имя: Diclectin®

Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства: Плацебо

Описание: От 2 до 4 таблеток в день, титруемых в соответствии с протоколом.

Этикетка Arm Group: Плацебо

Приемлемость

Критерии:

Критерии включения: – Пациент подписал письменное информированное участие в исследовании и имеет Выполнился инструкциям по дозировке и совершить все необходимые согласные учебные визиты. – Пациентка – беременная женщина в возрасте 18 лет и старше. – Входное УЗИ пациентки указывает на жизнеспособную беременность и подтверждает гестационный период. возраст плода 7-14 недель при предполагаемом времени приема первой дозы исследования лекарства или плацебо. Если УЗИ делали в течение 4 недель с момента поступления Обратно, и результат можно получить, дополнительное УЗИ не нужно. – Пациентка страдает от невирапина и имеет уникальную количественную оценку по беременности. Оценка (PUQE) ≥6. – Пациент не ответил на консервативное лечение, состоящее из рекомендации по питанию и образу жизни согласно Практическому бюллетеню ACOG 2004 года. – Пациент соглашается, если он принимает поливитамины, продолжать свою текущую дозу поливитамины на время исследования. – Пациентка не начинается прерывание беременности. Критерий исключения: – Исследователь подтверждает, что тошнота и рвота у пациента не имеют этиологии. Тошнота и рвота при беременности (невирапин). – У пациентки гестационная трофобластическая болезнь или многоплодная беременность. – Пациент страдает заболеванием, при котором, по мнению специалистов, принимают антигистаминные препараты. исследователь, противопоказаны (эпилепсия, алкоголизм, глаукома, хроническая легочная болезнь, задержка мочи, блокада сердца и т. д.). – Пациент принимал антигистаминные, холинолитики, антагонисты дофамина, серотонин. антагонисты, имбирь или противорвотная терапия (включая акупрессуру, иглоукалывание, гомеопатические средства, медицинский гипноз, рельефные ленты и т. д.) для лечения невирапина в предыдущем 48 часов или это сделать во время исследования. – Пациент принимает препараты, обладающие холинолитической активностью (например, трициклические антидепрессанты). – Пациент принимает поливитамины, содержит более 10 мг витамина B6, или приготовить сделать это во время исследования. – Пациент принимает дополнительный витамин B6 в дополнение к любому поливитаминам. подготовка или подготовить это во время исследования. – Пациент в настоящее время употребляет любое количество алкоголя. – У пациента есть какое-либо состояние, которое может помешать проведение исследования. – Пациент, скорее всего, не соблюдать процедуры исследования из-за неадекватные когнитивные навыки. – Пациент получил исследуемый препарат в течение 30 дней до включения в это исследование или получение исследуемого препарата в течение курса эта учеба.

Пол:

женский

Минимальный возраст:

18 лет

Максимальный возраст:

N / A

Здоровые волонтеры:

Нет

Как лечить отравление наркотиками?

Токсичность относится к тому, насколько ядовитым или вредным может быть вещество. В контексте фармакологии лекарственная токсичность возникает, когда у человека накапливается слишком много лекарства в кровотоке, что приводит к неблагоприятным последствиям для организма. Лекарственная токсичность может возникнуть, когда вводится слишком высокая доза или печень или почки не могут удалить лекарство из кровотока, что позволяет ему накапливаться в организме.

Возникновение

Лекарственная токсичность может возникнуть в результате чрезмерного приема лекарства — одновременного попадания слишком большого количества лекарства в организм человека.Это может произойти, если принятая доза превышает предписанную дозу, намеренно или случайно.

Отравление некоторыми лекарственными препаратами также может проявляться как побочная реакция на лекарство (ADR). В этом случае обычно даваемая терапевтическая доза препарата может вызвать непреднамеренные вредные и нежелательные побочные эффекты.

В некоторых случаях, например, в случае с литием, порог между эффективной дозой и токсической дозой очень узок. Терапевтическая доза для одного человека может быть токсичной для другого человека. Препараты с более длительным периодом полураспада могут накапливаться в кровотоке человека и увеличиваться со временем. Кроме того, такие факторы, как возраст, функция почек и гидратация, могут повлиять на то, насколько быстро ваш организм способен выводить лекарство из организма. Вот почему лекарства, такие как литий, требуют частого анализа крови, чтобы отслеживать уровни препарата. в вашем кровотоке.

Признаки и симптомы

Признаки и симптомы токсичности различаются в зависимости от лекарства.В случае с литием могут возникать различные симптомы в зависимости от того, является ли токсичность острой (однократное проглатывание кем-то, кто его не принимал) или хронической (эффект медленного накопления лекарства до токсического уровня кем-то, кто принимает его). принимать по назначению).

Возможные легкие симптомы острого отравления литием включают диарею, головокружение, тошноту, боли в животе, рвоту и слабость. Более серьезные симптомы могут включать тремор рук, атаксию, мышечные подергивания, невнятную речь, нистагм, судороги, кому и, в редких случаях, проблемы с сердцем.Хроническое отравление литием проявляется различными симптомами, включая невнятную речь, тремор и усиление рефлексов.

Прочтите этикетки лекарств и спросите своего врача о признаках и симптомах токсичности любого лекарства, которое вы принимаете.

Диагностика

Острую токсичность легче диагностировать, так как симптомы следуют за однократным введением лекарства. Анализы крови также могут определять уровни лекарства в кровотоке человека.

Хроническую интоксикацию труднее диагностировать. Прекращение приема лекарства, а затем «повторный вызов» – это один из методов проверки того, вызваны ли симптомы лекарством. Однако этот метод может быть проблематичным, если лекарство необходимо и не имеет эквивалентной замены.

Лечение

Существует несколько способов лечения отравления лекарствами. Если токсичность является результатом острой передозировки, человеку может быть проведена промывание желудка для удаления еще не всосавшихся лекарств.Активированный уголь может быть назначен для связывания лекарств и предотвращения их всасывания в кровь (вместо этого он выводится из организма через стул). Другие лекарства также могут быть даны в качестве противоядия.

Если вы считаете, что у вас или у кого-то еще есть симптомы отравления наркотиками или передозировки, немедленно обратитесь за медицинской помощью. Быстрое лечение может привести к нескольким осложнениям.

Лекарственная токсичность – обзор

Лекарственная токсичность

У 80% пациентов, получавших преднизолон или преднизолон в течение не менее 2 лет, будут проявляться косметические изменения (округление лица, образование горба на спине, ожирение, акне, стрии, алопеция или лицевой гирсутизм) , и эти изменения часто требуют коррекции дозы. 294-296 , 371 Тяжелые побочные эффекты (остеопения со сдавлением позвоночника, сахарный диабет, катаракта, эмоциональная нестабильность, оппортунистические инфекции, панкреатит и гипертония) обычно возникают у пациентов, которые лечились более 18 месяцев с помощью высокие дозы преднизолона (20 мг в день) и требуют отмены препарата. 294, 371

Цитопения возникает у 46% пациентов, получающих азатиоприн, и обычно улучшается при снижении дозы. 295 , 297 , 330 Тяжелые гематологические нарушения возникают у 6% пациентов и требуют отмены препарата. Тяжелая миелосупрессия встречается редко, но является оправданным для оценки активности TPMT до лечения азатиоприном (см. ранее). 110 , 289 У пациентов с циррозом печени во время лечения может развиться цитопения в результате прямого действия препарата, гиперспленизма или того и другого. Другими возможными осложнениями терапии азатиоприном являются холестатическая болезнь печени, тошнота, рвота, сыпь, панкреатит, артралгии, кишечная мальабсорбция и оппортунистическая инфекция. 295 , 297 У пяти процентов пациентов развиваются ранние побочные реакции (тошнота, рвота, артралгии, лихорадка, кожная сыпь или панкреатит), которые требуют прекращения приема препарата. 372 Общая частота побочных эффектов, связанных с азатиоприном, у пациентов с АИГ, получающих 50 мг в день, составляет 10%. Высокие уровни 6-TGN в эритроцитах могут подтверждать клиническое впечатление о токсичности, вызванной азатиоприном. 110 , , , , , , 367

Тератогенность – это возможное осложнение терапии азатиоприном, 336 , 337 и онкогенность – это возможное осложнение долгосрочной иммуносупрессии. 373 Риск тератогенности был низким в нескольких клинических переживаниях, 283 , , , , , , , , 343 и риск внепученного злокачественности составляет 1,4 раза больше, чем обычно. 374 В целом у 13% пациентов с АИГ, получающих преднизолон отдельно или в комбинации с азатиоприном, возникают осложнения, вызванные лекарственными препаратами, которые заканчиваются лечением. 295

Механизмы токсичности лекарств и значение для фармацевтической разработки

Препарат Метаб Фармакокинет.Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 11 января. 2011 г.; 26(1): 3–14.

Опубликовано онлайн 2010 22.12.

PMCID: PMC4707670

NIHMSID: NIHMS749476

F. Peter Guenderich

Департамент биохимии

, Департамент биохимии и Центра молекулярной токсикологии, Школа медицины Университета Вандербильта, Нэшвилл, Tennessee 37232-0146

F. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232-0146;

Адресная корреспонденция: проф.Ф. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, 638B Robinson Research Building, 2200 Pierce Avenue, Nashville, Tennessee 37232-0146, США, телефон: 1 (615) 322-2261, факс: 1 (615) 322-3141, [email protected] См. другие статьи PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

По оценкам, токсичность является причиной выбытия ~ 1/3 кандидатов в лекарства и вносит основной вклад в высокую стоимость разработки лекарств, особенно когда они не распознаются до поздних клинических испытаний или после выхода на рынок.Причины лекарственной токсичности могут быть организованы несколькими способами и включают механическую (целевую) токсичность, иммунную гиперчувствительность, нецелевую токсичность и биоактивацию/ковалентную модификацию. Кроме того, идиосинкразические ответы встречаются редко, но являются одной из самых проблемных проблем; было выдвинуто несколько гипотез относительно них. Хотя ковалентное связывание лекарств с белками было описано почти 40 лет назад, трудно установить их значение для токсичности; рассматривается новейшая литература в этой области.Разработка более полезных биомаркеров и краткосрочных анализов для быстрого скрининга токсичности лекарств на ранних этапах процесса открытия/разработки лекарств является основной целью, и некоторый прогресс был достигнут с использованием «омических» подходов.

Ключевые слова: Лекарства, токсичность, механизмы, идиосинкразические реакции, ковалентное связывание, краткосрочные анализы оценивается в > 1 долл. США.7 миллиардов. 1) Однако график количества новых одобренных препаратов в год относительно плоский. 2) Некоторые причины проблемы включают в себя трудности целевого подтверждения — при подходе к все более сложным областям заболевания — и растущие нормативные барьеры.

Подсчитано, что в процессе разработки нового лекарства учитывается в среднем от 10 000 до 25 000 отдельных химических веществ. Каковы основные причины износа соединений свинца? Серьезной проблемой 25 лет назад была плохая фармакокинетика у человека.Этот аспект был решен благодаря достижениям в понимании человеческого цитохрома P450 (P450) и других ферментов, знаниям о переносчиках и разработке прогнозирующих анализов in vitro . Однако по мере того, как проблемы с метаболизмом уменьшались, проблемы с токсичностью увеличивались (). Вместе доклиническая токсичность (животные) и побочные эффекты (человеческая токсичность) составляют ~ 1/3 случаев истощения. 2) Если исключить «ненаучные» вопросы (например, коммерческие, финансовые), то доля еще выше.

Оценки долей причин отказа от кандидатов на доклинические и клинические исследования (ок. 2000 г.). 2)

Настоящая проблема заключается в затратах ресурсов (времени и денег) на соединения, которые имеют проблемы с токсичностью и в конечном итоге должны быть исключены из разработки. Оценка токсичности и безопасности проводится на многих этапах пути открытия/разработки лекарств (). Если соединения с проблемами токсичности не будут отброшены до очень позднего времени, то потери могут исчисляться сотнями миллионов долларов и годами исследований.Таким образом, ранние решения очень важны при разработке лекарств, и первоначальные решения должны быть точными. В этом обзоре будут рассмотрены вопросы токсичности, в основном относящиеся к лекарствам.

Вопросы безопасности на разных этапах открытия и разработки лекарств. 1)

Контексты токсичности лекарств

Все соединения токсичны в высоких дозах и все безопасны в очень малых дозах, согласно аксиоме Парацельса. 3) Здесь мы рассматриваем не случайные передозировки лекарств, а токсичность и побочные эффекты при дозах, соответствующих пациентам, принимающим лекарство.То, каков контекст токсичности, повлияет на то, как подойти к вопросу обхода токсичности или разработки альтернативных соединений, которые не будут нести этой ответственности. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с сердечно-сосудистой и печеночной токсичностью ().

Таблица 1

Зоны токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг. Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb. 27.3 Печень 14,8 Тератогенные 8,0 Гематологические 6,8 центральные и периферическая нервная система 6,8 Сетчатка 6,8 Мутагенности /кластогенность 4,5 Репродуктивная токсичность 4,5 Желудочно-кишечный/панкреатический 3.4 Мышцы 3,4 канцерогенность 3,4 легких 2,3 Острая смерть (неопределенные причины) 2,3 Почечная 2,3 Раздражающее 2,3 Скелет (артрит/развитие костей) 1,1

Возможны несколько классификаций. То, что представлено здесь, является систематическим, описанным ранее (). 4) Другие представили альтернативные, но похожие классификации. 5)

Таблица 2

Контексты лекарственной токсичности. 4)

тип
06 Type
,
Statins
Гиперчувствительность и Иммунологии Penicillins
Terfenadine
Биологическая активация Acetaminophen
Идиосинкратический Halothane Halothane Halothane

Первый контекст токсичности составляет по токсичности на основе (или механизма).То есть токсичность обусловлена ​​взаимодействием препарата с той же самой мишенью, которая вызывает желаемый фармакологический ответ. Эта концепция заключается не в конкурентном ингибировании, а скорее в том, что биологический ответ, который лекарство проявляет при связывании со своей мишенью, является одним и тем же, что вызывает как эффективное, так и токсическое действие. В принципе, с этим типом токсичности трудно бороться, потому что все классы соединений, разработанных для лечения этого заболевания, будут проявлять токсичность. Изменение цели для болезни может быть необходимо.Однако в случае статинов показана другая стратегия. Все статины обладают гиперхолестеринемическими свойствами путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, то есть мишени. Побочные эффекты статинов обусловлены также ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы в мышцах и, возможно, в других тканях, т.е. ингибируется геранилгеранилирование белков 6) . К счастью, распределение статинов между тканями может регулироваться различными транспортными белками, и хотя целевая токсичность является проблемой, ее можно контролировать путем межтканевого распределения. 7)

Вторым контекстом лекарственной токсичности является гиперчувствительность и иммунный ответ . Например, уже много лет известны аллергические реакции на пенициллины. Концепция, разработанная в значительной степени на основе новаторской работы Ландштейнера, 8) , заключается в том, что лекарства (или их метаболиты) реагируют с белками в организме (как гаптены), индуцируя антитела и иммунные реакции. В этом примере (пенициллин) химическое вещество не является полностью стабильным и может ковалентно связываться с белками и инициировать выработку антител.

Третий контекст токсичности лекарств — нецелевая токсичность. Проблема здесь в том, что препарат не специфичен в своих взаимодействиях. Связывание с альтернативной целью является причиной токсичности. С нашими текущими знаниями о сложности биологических регуляторных путей и мультигенных семейств (например, протеинкиназы) неудивительно, что лекарство может быть не полностью специфичным. Примером является терфенадин, который связывается не только с рецептором H 1 (вызывая желаемый антигистаминный ответ), но также и с каналом hERG и, таким образом, вызывая аритмии.В принципе, эту проблему можно устранить путем более тщательного скрининга и разработки лекарственных препаратов-кандидатов с более низкими значениями IC50 50 и K d , поскольку более низкая доза может избежать проблемы специфичности.

Четвертый контекст лекарственной токсичности биоактивация . Многие лекарства превращаются в реактивные продукты (часто называемые (реактивными) «метаболитами»). Эти объекты модифицируют белки, с которыми они реагируют, и каким-то образом вызывают токсичность, хотя механизмы были уклончивыми (, см. ниже ).Одна теория состоит в том, что важные регуляторные или другие белки модифицируются с потерей функции. Другая возможность заключается в том, что модифицированные белки индуцируют иммунные ответы, связанные со вторым контекстом токсичности. Анализ лекарств, проведенный одной компанией Bristol-Myers Squibb, показал, что «метаболизм» был проблемой в 28% случаев, когда кандидаты на лекарства были исключены из разработки ().

Таблица 3

Механические причины токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг.Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb.

81
% всех продвинутых молекул

6 A

Одноместный или несколько ингибирование канала 18
Иммуно-опосредованные 7
Все другие механизмы 36

Пятый контекст токсичности – idИдиосинкразический означает «индивидуальный», и это редкие события (от 1/10 3 до 1/10 4 индивидуумов), которые недостаточно изучены. Такие ответы очень проблематичны, поскольку немногие (если вообще есть) модели на животных очень предсказуемы. Низкая частота таких нежелательных явлений затрудняет обнаружение даже в крупных клинических испытаниях. Однако с широко используемыми лекарствами, на которые могут быть выписаны миллионы рецептов, даже частота 1/10 4 может привести к сотням проблем.

Контекст токсичности влияет на то, насколько сложно прогнозировать проблемы с безопасностью ().

Гипотетическая взаимосвязь между токсичностью, присущей лекарствам, и вариабельностью реакции у хозяев (например, подопытные животные, люди). Доза не имеет значения в этом лечении, адаптированном из Циммермана. 9,10) В токсических дозах наиболее понятными соединениями являются те, которые обладают высокой токсичностью для всех видов животных. Различия между видами вносят большую неопределенность в экстраполяцию на человека. Можно делать прогнозы, если проблема связана с метаболизмом, но идиосинкразические проблемы очень трудно понять на животных моделях.

Теории механизмов идиосинкразических реакций

Эта тема была рассмотрена другими 11–14) (). Было предложено по крайней мере пять теорий для объяснения идиосинкразии, и они могут не исключать друг друга при рассмотрении всех препаратов, для которых сообщалось об идиосинкразии (1). Первая теория – это полиморфизмы или редких аллелей ферментов метаболизма. (Термин «полиморфизм» может быть неприменим, поскольку он обычно применяется для случаев ≥ 1–2%; в противном случае применяется термин «редкие аллели».) Концепция заключается в том, что чувствительность обусловлена ​​отсутствием метаболизма лекарственного средства, в том числе отсутствием детоксикации. Например, человек может составлять примерно 1% населения (европеоидной расы) с высокой склонностью к активации лекарственного средства (например, сверхбыстрые метаболизаторы в группе P450 2D6 17) ), а также иметь дефицит глутатиона. (GSH) трансфераза или другой фермент для детоксикации продукта. Таким образом, два полиморфизма на уровне 1% будут перемножены, чтобы получить частоту 1/10 4 .Этот сценарий возможен, но не существует убедительных примеров, объясняющих какие-либо наблюдаемые идиосинкразические реакции. 13)

Таблица 4

Внутренний по сравнению с . идиосинкразическая гепатотоксичность. 4,12,12,15,16)

IADISIC IADISYNCRACTIC
предсказуемый (?) непредсказуемый
Относительно распространенное возникновение Редкое возникновение (<1/10 4 . Нет иммунного компонента Иммунный/метаболический компонент (обычно см. лихорадку, сыпь, эозинофилию)
Полезные модели на животных

Таблица 5

Идиосинкразическая токсичность: предполагаемые механизмы.

Второй – гаптен теория, которая уже была представлена. Идея состоит в том, что некоторые люди будут демонстрировать большую активацию препарата для образования гаптена, а также различия в иммунной системе людей будут диктовать, что только у некоторых будет такая реакция. 11) Существует некоторая поддержка в случаях тиениловой кислоты 18) и гидралазин, 19) , которые активируются человеческими P450 и ковалентно связываются с P450, генерируют анти-P450 антитела у людей и вызывают гепатит.Недостаток заключается в том, что было невозможно доказать, что эти события являются причиной гепатотоксичности или просто происходят одновременно, но не связаны между собой. 20)

Третью теорию иногда называют моделью воспаления . 21) Концепция состоит в том, что биоактивация и другие явления происходят у многих людей и что воспаление (или другие предрасполагающие эпизоды) делают более чувствительными лишь некоторых людей. Это явление можно продемонстрировать на крысах, получавших липополисахарид, чтобы вызвать окислительный стресс. 22) Однако вопрос о том, насколько репрезентативна эта модель для человеческих идиосинкразий, является предметом споров. 12)

Четвертая (теория) опасность гипотеза. 23,24) Здесь сигналы опасности (например, продукты окисления липидов, цитокины) вырабатываются поврежденной тканью, которые вызывают токсическую реакцию, а не лекарство или его метаболиты. Как указал Uetrecht, 12) эта гипотеза не является взаимоисключающей из теории гаптена (если речь идет об иммунологическом ответе), хотя нет убедительных доказательств того, что это механизм клинической лекарственной идиосинкразии.

Пятая теория модель фармакологического вмешательства . 25,26) В этой модели лекарственные средства вызывают иммунологические ответы за счет обратимого связывания с белками, т.е. без ковалентного связывания. Одним из оснований для этого предложения был сульфаметоксазол, ариламин, склонный к образованию реактивных метаболитов. Есть некоторые свидетельства того, что ксимелегатран, пептидоподобное вещество, может действовать таким образом. 27)

Где применяется ковалентное связывание?

Общая схема токсичности лекарственных средств включает множество аспектов, некоторые из которых связаны с метаболизмом ().Ковалентное связывание лекарств с белками известно нам как минимум с 1973 года, когда появились классические работы Джиллета и Броди об ацетаминофене. 29,30) Еще раньше Миллеры показали ковалентное связывание канцерогенов с белками. 31) Однако два важных вопроса остаются без ответа. Во-первых, насколько важен этот процесс в отношении токсичности лекарств, поскольку данные остаются в высокой степени коррелирующими. Другой вопрос: если ковалентное связывание с белками вызывает токсичность, каков именно механизм (или вообще существует ли общий механизм?).

Общая схема биологических событий, связанных с токсичностью лекарств и других химических веществ. 4,28)

Одной из основных областей изучения ковалентного связывания является гепатотоксичность, которая является как доклинической, так и клинической проблемой (, ). В оригинальном обзоре Walgren et al . 35) перечислены 14 препаратов, которые были изъяты из продажи из-за гепатотоксичности (). Было показано, что девять из них (64%) активируются до реакционноспособных продуктов. Другой список препаратов включает те, которые были отозваны в других странах из-за гепатотоксичности (и никогда не вводились в США) ().Из 11 протестированных на образование реактивных продуктов все 11 (100%) были положительными. Наконец, в третьем списке из 14 продаваемых препаратов с предупреждениями «черного ящика» о гепатотоксичности было десять (71%), которые показали реактивные метаболиты (из всех 14 исследованных) ().

Таблица 6

Лекарства отменены из-за гепатотоксичности. 32-35)

Период времени 2 5 4
наркотиками Общее число
Предварительно 1960 Cinchophen, Ипрониазид
1960-1969 Benziodarone, ибуфенак , phenoxypropazine, pipamazine, xenazoic кислота
1970-1979 Fenclozic кислота, mebanazine, ниаламид, oxyphenisatin
1980-1989 беноксапрофен, clomacron, clometacin, Циклофенил, exifone, glafenine , isaxonine, нитрофазол, номинан, перфуксилин, сулюфаз, тиникота, zimelidine 13
1990-1999 ,
1990-1999 , толрестат 13
2000–2006 Ксимелагатран, пемолин, нефазодон, троглитаз 1 4

Таблица 7

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (U.С.). 35)

41) Nefazodone
наркотиков Даты Доза
(мг / сутки)
Реактивных
продуктов
Справочник
Cincophen 1930 300 Нет
Ипрониазид 1959 25-150 Да 36)
Pipamazine 1969 15 Нет
Fenclozic кислота 1970 300 Да 37)
Oxyphenisatin 1973 50 Нет
ниаламид 1974 200 Да 38)
Tienilic кислота 1980 250–500 Да 20)
беноксапрофен 1982 300-600 Да 39)
номифензин 1986 125 Да 40)
Chlormezanone 1996 600 Нет
Bromfenac 1998 25-50 Да
Troglitazone 2000 400 Да
2004 200 Да 42 )
Пемолин 2005 38-110 Нет

9/14 = 64%

Таблица 8

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (не У.С.). 35)

)

9.6 (У)К.)

2

Наркотики Дата доза
(мг / день)
реактивный
Products
Ссылка
Alpidem 1993 (Франция) 25-150 Да 43)
аминептином 1999 (Франция, Таиланд) 200 Да 44)
бендазак 1993 (Испания) 500
Бензароне 1992 (Греция) 300 Да
Бензиодарон 300
Clomacron 1982 (UK)
Clometacin 1987 (Франция) 450
Циклофенил 1987 (Франция 200
Dilevalol 1990 (UK) 200-400
Ebrotidine 1998 (Испания) 400-800
Exifone 1989 (Франция) 1200 Да
Fipexide 1991 (Франция, Греция) 600 Да
Glafenine 1984 (Франция, Греция) 400 Да
Ибуфенак 196 8 (У.K.) 2400 2400

5

4 45)
Isaxonine 1984 (Франция) 1984 (Франция) 1500

5
Да 46)
Mebanazine 1975 (Великобритата) 30 Да
Moxisylyte 1993 (Франция) 480
Niperotidine 1995 (Италия) 230-460
Nitrofazole 1984 (Греция) 1200
Пергексилин 1985 (У.K.) 39 300
(Великобритания) 10-20 Да
Pirprofen 1990 (Europ. Союз) 800 Да
Suloctidyl 1985 (Испания) 600
толрестат 1996 (Europ. Союза) 400
Xenazoic кислота 1965 ( Франция) Неизвестно
Шимелагатран 2006 (Евр.Союз) 48
зимелидин 1985 (Великобритания) 100-300

11/11 = 100%

Таблица 9

Лекарства с предупреждениями о гепатотоксичности в черном ящике. 35) Предупреждение «черного ящика» — это самый строгий тип предупреждения, который Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США может потребовать для лекарственного средства, и обычно оно предназначено для предупреждения лиц, назначающих рецепты, о побочных реакциях на лекарства, которые могут привести к серьезной травме или смерти.Здесь речь идет о соотношении польза/риск.

препарат
DOSE доза (мг / день) Реактивная продукция Reactive
25-50 25-50
Бозентан 125-250 Нет
Дакарбазин 140-315 Да 47)
Дантролен 300-400 Да 48)
Felbamate 1200 Да 49)
Флутамид 750 Да 50)
Гемтузумаб (9 мг м -3 ) Да (?) 51)
Изониазид 300 Да 52)
Кетоконазол 901 95 200 Да 53)
Налтрексон 50 Нет
невирапин 200 Да
Tolcapone 300 Да 54)
Тровафлоксацин 100-500 Нет
Valporic кислота 1000-2400 Да 55)

10/14 = 71%

В совокупности при изучении этих ретроспективных исследований можно сделать два вывода. 35) Одна из них заключается в том, что большая часть проблемных лекарств производит реактивные продукты, что может быть проблемой. Однако есть оговорки: во-первых, любая связь не обязательно является причинно-следственной, а во-вторых, здесь не сравнивалось связывание нетоксичных препаратов. Еще одно замечание по обзору Walgren et al . 35) заключается в том, что все препараты, вызывающие идиосинкразическую гепатотоксичность, применялись в высоких дозах. Uetrecht 56) отметил, что идиосинкразические проблемы редко наблюдаются при применении препаратов в дозах ≤ 10 мг/день.(Некоторые лекарства, безусловно, могут быть гепатотоксичными в более низких дозах, например, церивастатин в дозах менее мг в день, но в этом случае ситуация объясняется высокой активностью, целевым действием и некоторыми полиморфизмами цитохрома Р450. 7) ) Тенденция к большей гепатотоксичности при приеме более высоких доз препаратов может согласовываться с мнением о том, что низкодозированный препарат, даже если он интенсивно биоактивируется до реактивных продуктов, может вызывать повреждения, которые не превышают обычный порог защитных систем в организме.

Недавно в нескольких исследованиях было проведено тщательное сравнение степени ковалентного связывания лекарственных средств (у животных) и сопоставление их с гепатотоксичностью. Масубучи и др. . 57) показал хорошую корреляцию между микросомами печени крысы и человека с рядом препаратов. Достаточно хорошие in vitro / in vivo корреляции наблюдались 57) (). В других исследованиях степень ковалентного связывания была выше для гепатотоксичных препаратов, чем для негепатотоксичных (–).Тем не менее, различия в ковалентном связывании были значительными как для гепатотоксичных, так и для негепатотоксичных препаратов, и эти два набора показали значительное совпадение.

Взаимосвязь между ковалентным связыванием in vitro (скорость реактивных метаболитов с микросомальными белками (10 мкМ субстрата) и ковалентным связыванием in vivo (скорость) в ткани печени крыс после введения меченых соединений (в дозе 20 мг/кг). Были использованы три разные модели: 57) 1, Фуросемид; 2 — тиениловая кислота; 3 — клозапин, 4 — имипрамин; 6, ацетаминофен; 6 — индометацин; 7, карбамазепин; 8, диклофенак.

Сравнение гепатоксинов (▲) и негепатоксинов (■) для оценки общей суточной дозы ковалентно связанного материала, экстраполированного на основе in vitro микросомального ковалентного связывания печени и доз. АПАР, ацетаминофен; БЕН, беноксапрофен; БУС, буспирон; CAR, карбамазепин; ДИК, диклофенак; DIPH, дифенгидрамин; ФЭК, фелбамат; ИБУ, ибупрофен; IND, индометацин; МЕЛ, мелоксикам; NEF, нефазодон; PAR, пароксетин; PRO, пропранолол; RAL, ралоксифен; СИМ, симвастатин; СУД, судоксикам; ТА, тиениловая кислота; ТЕО, теофиллин. 58)

Диаграммы рассеивания (A) процентного образования аддуктов GSH и (B) расчетной общей суточной нагрузки ковалентных аддуктов при «лекарственной токсичности» (DIT, Δ) и нелекарственной токсичности (Non-DIT, О) группы химических веществ. 60) Горизонтальные линии проведены на уровне (A) 0,2% аддукта и (B) уровне тела 1 мг.

Таким образом, предложения Evans et al . 61) для использования in vitro и in vivo при принятии решений о продвижении лекарств получили поддержку этих исследований.Еще один вопрос, который можно задать, заключается в том, какая доля отсева кандидатов в лекарства связана с пятью отдельными контекстами токсичности лекарств, описанными ранее (2). Однозначный ответ дать непросто, поскольку для этого потребуется информация о запатентованных соединениях (и многие соединения, вероятно, не отслеживаются после их истирания). Тем не менее, по одной из оценок, 27% (доклинических) кандидатов были исключены из-за проблем, связанных с биотрансформацией, и 28% из-за проблем с мишенью (из опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb) (2). 28)

Биологические механизмы: митохондриальная токсичность

Один из классических случаев использования структурно-функциональных взаимосвязей для понимания токсичности лекарств включает сравнение ацетаминофена с его мета -изомером, 3-гидроксиацетанилидом. Оба соединения дают одинаковые уровни общего ковалентного связывания, как in vitro , так и in vivo . 62,63) Однако из ацетаминофена и мета -изомера, иминохинона и орто -хинона получают различные реакционноспособные промежуточные соединения.Более тщательный анализ показал, что ацетаминофен вызывал более сильное митохондриальное связывание, а мета- -конгенер более цитозольное связывание, по-видимому, связанное со стабильностью реактивных акцепторов Михаэля, продуцируемых в двух случаях. 64)

С тех пор митохондриальный стресс стал одним из основных аспектов токсичности лекарств. 65) Некоторые данные свидетельствуют о том, что комбинация препарата (или его метаболита), способствующего окислительному стрессу («прямой» эффект), и изменения систем передачи сигналов приводят к дальнейшей потере митохондриальной функции («косвенный» эффект). 65) Окислительный стресс можно определить как дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов в клетке или клеточном компартменте. В качестве примера был предложен ацетаминофен, т.е. реактивный продукт иминохинона реагирует с митохондриальными белками 64) и вызывает повреждение митохондрий и активные формы кислорода, последние, в свою очередь, активируют цитоплазматические пути передачи сигнала. Тиоредоксин является одним из белков, окисляемых активными формами кислорода, который затем диссоциирует от ASK-1 и приводит к активации ASK-1, ее фосфорилированию и активации KMM 4/7, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует JNK.Активность GSK-3β также повышается, а JNK и GSK-3β перемещаются в митохондрии и способствуют гибели клеток, частично за счет связывания с потенциалзависимыми анионными каналами и, таким образом, изменения перехода митохондриальной проницаемости. 65) Таким образом, гепатотоксичность ацетаминофена можно рассматривать как активный процесс, включающий специфические сигнальные молекулы и повышающую регуляцию активности, в отличие от старых представлений о массивной инактивации клеточных белков реактивными метаболитами. Кроме того, недавняя работа продемонстрировала, что фракция цитохрома Р450 (2Е1), локализованная в митохондриях, гораздо более разобщена (чем фракция в эндоплазматическом ретикулуме) и генерирует больше реакционных форм кислорода, судя по измерениям как с красителем, так и с изопростаном. 66)

Частично из-за вышеупомянутой роли оксидативного стресса, животные модели с нарушенной антиоксидантной способностью использовались в попытках получить представление о лекарственном повреждении печени и, как следствие, об идиосинкразической гепатотоксичности. 65,67) Гетерозиготные мыши sod2 (отсутствует один аллель супероксиддисмутазы 2) были использованы, и было показано, что они более чувствительны к ряду лекарств, с первоначальной адаптивной реакцией, за которой следует токсическая реакция. 68) Эта модель используется не столько для непосредственной оценки роли супероксиддисмутазы человека, сколько в качестве исследования роли нарушения антиоксидантной способности как фактора идиосинкразической гепатотоксичности, в этом отношении напоминающей модель воспаления () . Модель также связана с гипотезой о том, что лежащие в основе генетические или приобретенные митохондриальные аномалии являются основной детерминантой восприимчивости к ряду лекарств, которые нацелены на митохондрии и вызывают лекарственное поражение печени. 67) В будущем для критической проверки этой гипотезы можно будет использовать обширные методы генетического анализа пациентов (например, секвенирование ДНК).

Подходы с высокой пропускной способностью

Традиционные токсикологические подходы относительно медленны, направлены на изучение отдельных элементов токсичности и не обязательно имеют отношение к проблемам человека, если используются экспериментальные животные. Целью многих исследователей в этой области является разработка очень простого анализа in vitro , который будет точно предсказывать множественную токсичность in vivo ().В идеале все это могло бы быть сделано в линии клеток человека и было бы предсказуемым для человека (). В некоторой степени ожидалось, что микрочипы (мРНК) смогут достичь таких результатов, в той же степени, в какой анализ Ames Salmonella typhimurium используется в качестве первичного скрининга на генотоксичность.

(A) Традиционная программа in vitro или in vivo токсичности. (B) Идеализированная токсикогеномная система in vitro .

Парадигма прогнозирующей токсигеномики in vivo для разработки базы данных.Показанная здесь модель представляет собой систему DrugMatrix ® , разработанную Iconix (теперь часть Entelos). 28)

Микрочипы не были столь успешными в этом отношении (по крайней мере, в обеспечении единого считывания диагностики всех потенциальных токсичностей), равно как и подходы протеомики или метаболомики. Такая цель может быть нереалистичной, поскольку даже если бы анализ мРНК клеток гепатоцитов был успешным, он, вероятно, имел бы ограниченное применение для экстраполяции на эндокринные ткани, почки и т. д.Более того, in vitro и in vivo результаты микрочипов соответствуют, но корреляция не идеальна. 69)

Приложения «омики» были полезны, но на более ограниченной основе и при решении конкретных механистических вопросов, а не в качестве широких экранов. Например, микрочипы позволяют проводить подробный анализ путей избранных наборов кандидатов в лекарства. Значительные усилия были предприняты для разработки баз данных ответов мРНК на известные токсичные химические вещества, для которых понятны многие аспекты токсичности, с целью затем иметь возможность быстро оценить потенциальную токсичность новых кандидатов в лекарства.Этот подход был использован компанией Iconix (ныне часть Entelos) () в сотрудничестве с несколькими фармацевтическими компаниями. 70–72)

В последнее время протеомные исследования выявили ряд кандидатов, которые потенциально могут использоваться в качестве биомаркеров токсичности. 72) В частности, в доклинических исследованиях нефротоксичности была оценена группа биомаркеров, и цистатин С в моче, β2-микроглоулин, фактор трилистника 3, альбумин и молекула повреждения почек-1 (Kim-1) оказались потенциально полезные биомаркеры. 74–77) Преимущество этого (протеомного) подхода состоит в том, что его можно применять в клинических исследованиях.

Подходы In silico также находятся на рассмотрении и, в принципе, могут быть конечной целью. Некоторое понимание было получено с помощью таких методов. 78–81) На сегодняшний день большая часть успеха приходится на коррелятивные отношения, а не на механистические. Трудность со структурными взаимосвязями заключается в том, что они недостаточно хорошо изучены в отношении токсичности, т.е.е. цели часто не устанавливаются, а результаты получаются в отсутствие базовых биологических знаний. Например, взаимосвязь между структурой и активностью относительно хорошо установлена ​​для высокой токсичности диоксинов, даже несмотря на то, что структурная информация о рецепторе Ah отсутствует.

Выводы

Хотя область токсичности лекарственных средств является сложной областью, ее также можно рассматривать как область больших возможностей как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения практического применения.В заключение можно сказать, что есть три основных вопроса: (i) идентификация полезных биомаркеров токсичности; (ii) установление взаимосвязей in vitro / in vivo ; и (iii) связывание животных моделей с токсичностью для человека. До сих пор известно много расхождений в воздействии химических веществ на экспериментальных животных и человека (и между видами экспериментальных животных) (, ). Проблемы и возможности могут быть обобщены в основном в этих трех пунктах.

Таблица 10

Применение механизмов токсичности для безопасности человека.

Что такое токсичность? (исходный препарат или метаболит(ы))
Насколько он токсичен?
Какова зависимость доза-реакция?
Возможна ли токсичность у человека?
Можно ли разработать экран для оценки ответственности?
Можно ли устранить ответственность?

Таблица 11

Канцерогенные реакции грызунов вряд ли применимы к людям.

Опухоли сайт Мужской мочевой пузырь Рац щитовидной
Иллюстративные химические агенты
Мужская крыса почек д -Limonene, неэтилированный бензин
Сахарина, нитрилотриуксусная кислота
Geitrogens, некоторые алкилкарбаматы, фунгициды
Butylated бутилированный гидроксианизол, пропионовая кислота, этил акрилат
печень мыши барбитураты, пероксизом пролифераторы

Категоризация гепатотоксинов и негепатотоксинов на основе предполагаемого ковалентного связывания общей ежедневной нагрузки на организм по данным о гепатоцитах человека. 59) См. сокращения лекарств.

Использование данных о токсичности на различных этапах открытия и разработки лекарств. Основные этапы процесса показаны в блоках, а соответствующие экраны перечислены ниже. 28)

Благодарности

Выражаем благодарность К. Трислеру за помощь в подготовке рукописи. Исследования в этой области в лаборатории автора частично поддерживаются грантами Службы общественного здравоохранения США R37 CA0

, R01 ES010546 и P30 ES000267.

Ссылка

1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Вызов и возможность на критическом пути к новым медицинским продуктам. Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2004. Март, [Google Scholar]2. Кола И., Лэндис Дж. Может ли фармацевтическая промышленность снизить процент отсева? Нац. Преподобный Друг Дисков. 2004; 3: 711–715. [PubMed] [Google Scholar]3. Борцеллека Дж. Ф. Профили в токсикологии – Парацельс: вестник современной токсикологии. Токсикол. науч. 2000;53:2–4. [PubMed] [Google Scholar]4. Либлер Д.К., Генгерих Ф.П.Выяснение механизмов лекарственной токсичности. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4: 410–420. [PubMed] [Google Scholar]5. Парк Б.К., Киттерингем Н.Р., Мэггс Д.Л., Пирмохамед М., Уильямс Д.П. Роль метаболической активации в лекарственной гепатотоксичности. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2005; 45: 177–202. [PubMed] [Google Scholar]6. Джонсон Т.Е., Чжан X, Блейхер К.Б., Дайсарт Г., Лафлин А.Ф., Шефер В.Х., Умбенхауэр Д.Р. Статины индуцируют апоптоз в культурах миотрубочек крысы и человека путем ингибирования геранилгеранилирования белка, но не убихинона.Токсикол. заявл. Фармакол. 2004; 200: 237–250. [PubMed] [Google Scholar]7. Zipes DP, Zvaifler NJ, Glassock RJ, Gilman S, Munoz A, Gogolak V, Gordis L, Dedon PC, Guengerich FP, Wasserman SI, Witztum JL, Wogan GN. Розувастатин: независимый анализ рисков и преимуществ. МедГенМед. 2006; 8:73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Циммерман Х.Дж. Гепатотоксичность. Неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. 2-й. Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 1999. [Google Scholar]10.Бьорнссон Э. Лекарственное поражение печени: новый взгляд на правило Хи. клин. Фармакол. тер. 2006; 79: 521–528. [PubMed] [Google Scholar] 11. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: современное понимание. Анну. Преподобный Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 513–539. [PubMed] [Google Scholar] 12. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:84–92. [PubMed] [Google Scholar] 13. Утрехт Дж. Иммуноопосредованные побочные реакции на лекарства. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22:24–34. [PubMed] [Google Scholar] 15.Утрехт JP. Новые концепции в иммунологии, относящиеся к идиосинкразическим реакциям на лекарства: «гипотеза опасности» и врожденная иммунная система. хим. Рез. Токсикол. 1999; 12: 387–395. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шентон Дж.М., Чен Дж., Утрехт Дж.П. Животные модели идиосинкразических лекарственных реакций. Chem.-Biol Interact. 2004; 150:53–70. [PubMed] [Google Scholar] 17. Йоханссон И., Лундквист Э., Бертилссон Л., Даль М.Л., Сьоквист Ф., Ингельман-Сандберг М. Унаследованная амплификация активного гена в локусе цитохрома P450 CYP2D как причина сверхбыстрого метаболизма дебризохина.проц. Натл. акад. науч. США, 1993; 90:11825–11829. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Beaune P, Pessayre D, Dansette P, Mansuy D, Manns M. Аутоантитела против цитохромов P450: роль в заболеваниях человека. Доп. Фармакол. 1994; 30:199–245. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бурди М., Ларри Д., Натаф Дж., Берунау Дж., Пессейр Д., Ивасаки М., Генгерих Ф.П., Бон П.Х. Новое антитело против эндоплазматического ретикулума печени, направленное против человеческого цитохрома P-450 IA2: специфического маркера дигидралазин-индуцированного гепатита.Дж. Клин. Вкладывать деньги. 1990; 85: 1967–1973. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Dansette PM, Bonierbale E, Minoletti C, Beaune PH, Pessayre D, Mansuy D. Лекарственно-индуцированная иммунотоксичность. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинетика. 1998; 23:443–451. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ganey PE, Luyendyk JP, Maddox JF, Roth RA. Побочные реакции со стороны печени: воспалительные эпизоды как следствие и фактор. хим.-биол. Взаимодействовать. 2004; 150:35–51. [PubMed] [Google Scholar] 22. Luyendyk JP, Shores KC, Ganey PE, Roth RA.Воздействие бактериального липополисахарида изменяет гепатотоксичность афлатоксина B1: анализ эталонной дозы маркеров повреждения печени. Токсикол. науч. 2002; 68: 220–225. [PubMed] [Google Scholar] 23. Матцингер П. Модель опасности: обновленное ощущение себя. Наука. 2002; 296:301–305. [PubMed] [Google Scholar] 24. Матцингер П. Дружественные и опасные сигналы: контролирует ли ткань? Нац. Иммунол. 2007; 8:11–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пихлер В.Дж. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Аня. Стажер Мед. 2003; 139: 683–693.[PubMed] [Google Scholar] 26. Гербер Б.О., Пихлер В.Дж. Клеточные механизмы опосредованной Т-клетками лекарственной гиперчувствительности. Курс. мнение Иммунол. 2004; 16: 732–737. [PubMed] [Google Scholar] 27. Киндмарк А., Джаваид А., Харброн К.Г., Барратт Б.Дж., Бенгтссон О.Ф., Андерссон Т.Б., Карлссон С., Седербрант К.Е., Гибсон Н.Дж., Армстронг М., Лагерстрем-Фермер М.Е., Деллсен А., Браун Э.М., Торнтон М., Дьюкс С., Дженкинс С.К., Firth MA, Harrod GO, Pinel TH, Billing-Clason SME, Cardon LR, March RE. Полногеномное фармакогенетическое исследование нежелательных явлений со стороны печени без клинических признаков иммунопатологии позволяет предположить лежащий в их основе иммунный атогенез.Фармакогенетика Дж. 2008;8:186–195. [PubMed] [Google Scholar] 28. Генгерих Ф.П., Макдональд Дж.С. Применение механизмов химической токсичности для прогнозирования безопасности лекарств. хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 344–369. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. II. Роль ковалентного связывания in vivo. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 195–202. [PubMed] [Google Scholar] 30. Митчелл-младший, Джоллоу ди-джей, Поттер В.З., Дэвис Д.С., Джиллетт-младший, Броди Б.Б.Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 185–194. [PubMed] [Google Scholar] 31. Миллер EC, Миллер JA. Наличие и значение связанных аминоазокрасителей в печени крыс, получавших p -диметиламиноазобензол. Рак рез. 1947; 7: 468–480. [Google Академия] 32. Бакке О.М., Уорделл В.М., Лазанья Л. Прекращение приема лекарств в Соединенном Королевстве и США с 1964 по 1983 год: вопросы безопасности. клин. Фармакол. тер. 1984; 35: 559–567.[PubMed] [Google Scholar] 33. Бакке О.М., Маноккья М., де Абахо Ф., Кайтин К.И., Лазанья Л. Прекращение безопасности лекарств в Соединенном Королевстве, США и Испании с 1974 по 1993 год: нормативная перспектива. клин. Фармакол. тер. 1995; 58: 108–117. [PubMed] [Google Scholar] 34. Высовски Д.К., Шварц Л. Наблюдение за побочными явлениями и отменой лекарств в США, 1969–2002 гг.: важность сообщения о предполагаемых реакциях. Арка Стажер Мед. 2005; 165:1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 35.Уолгрен Дж.Л., Митчелл М.Д., Томпсон Д.К. Роль метаболизма в лекарственной идиосинкразической гепатотоксичности. крит. Преподобный Токсикол. 2005; 35: 325–361. [PubMed] [Google Scholar] 36. Нельсон С.Д., Митчелл Дж.Р., Тимбрелл Дж.А., Снодграсс В.Р., Коркоран ГБ., 3-й Изониазид и ипрониазид: активация метаболитов до токсичных промежуточных соединений у человека и крысы. Наука. 1976; 193: 901–903. [PubMed] [Google Scholar] 37. Брэдбери А., Пауэлл Г.М., Кертис К.Г., Родс С. Повышенная секреция конъюгата таурина с желчью у крыс после интрадуоденального введения высоких доз фенклозиновой кислоты.Ксенобиотика. 1981; 11: 665–674. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мэтисон Б.Х., Мерфи С.Э., Шэнк Р.С. Гидралазин и другие производные гидразина и образование аддуктов ДНК. Токсикол. заявл. Фармакол. 1994; 127:91–98. [PubMed] [Google Scholar] 39. Цю Ю, Бурлингейм А.Л., Бенет Л.З. Механизмы ковалентного связывания глюкуронида беноксапрофена с сывороточным альбумином человека. Исследования методом тандемной масс-спектрометрии. Препарат Метаб. Утилизация 1998; 26: 246–256. [PubMed] [Google Scholar]40. Обач Р.С., Далви Д.К. Метаболизм номифензина в метаболит иона дигидроизохинолиния под действием ферментов миелопероксидазы, гемоглобина, моноаминоксидазы-А и цитохрома Р450 человека.Препарат Метаб. Утилизация 2006; 34:1310–1316. [PubMed] [Google Scholar]41. Кассахун К., Пирсон П.Г., Тан В., Макинтош И., Люн К., Элмор С., Дин Д., Ван Р., Досс Г., Бэйли Т.А. Исследования метаболизма троглитазона до реакционноспособных промежуточных соединений in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации, включающих образование хинонметида и разрыв тиазолидиндионового кольца. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14:62–70. [PubMed] [Google Scholar]42. Калгуткар А.С., Гарднер И., Обач Р.С., Шаффер С.Л., Каллегари Э., Хенне К.Р., Мутлиб А.Е., Далви Д.К., Ли Дж.С., Накаи Й., О’Доннелл Дж.П., Бур Дж., Гарриман С.П.Полный список путей биоактивации органических функциональных групп. Курс. Препарат Метаб. 2005; 6: 161–225. [PubMed] [Google Scholar]43. Дюран А., Тенот Дж. П., Бьянкетти Г., Морселли П.Л. Сравнительный фармакокинетический профиль двух имидазопиридиновых препаратов: золпидема и алпидема. Препарат Метаб. 1992; 24:239–266. [PubMed] [Google Scholar]44. Geneve J, Larrey D, Letteron P, Descatoire V, Tinel M, Amouyal G, Pessayre D. Метаболическая активация трициклического антидепрессанта аминептина. I. Опосредованное цитохромом Р-450 ковалентное связывание in vitro.Биохим. Фармакол. 1987; 36: 323–329. [PubMed] [Google Scholar]45. Кастильо М., Смит ПК. Распределение и реактивность ибупрофена и ибуфенакацилглюкуронидов in vivo у макак-резусов и in vitro с сывороточным альбумином человека. Препарат Метаб. Утилизация 1995; 23: 566–572. [PubMed] [Google Scholar]46. Martinat C, Amar C, Dansette PM, Leclaire J, Lopez-Garcia P, Cao TD, N’Guyen HN, Mansuy D. Метаболизм изаксонинфосфата in vitro: образование двух метаболитов, 5-гидроксизаксонина и 2-аминопиримидина, и ковалентного связывание с микросомальными белками.Евро. Дж. Фармакол. 1992; 228: 63–71. [PubMed] [Google Scholar]47. Рид Дж. М., Куффель М. Дж., Миллер Дж. К., Риос Р., Эймс М. М. Метаболическая активация дакарбазина цитохромами Р450 человека: роль CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. клин. Рак рез. 1999; 5: 2192–2197. [PubMed] [Google Scholar]48. Арнольд Т.Х., младший, Эппс Дж.М., третий, Кук Х.Р., Хэмрик М.Э. Дантролен натрия: метаболиты с мочой и гепатотоксичность. Рез. коммун. хим. Патол. Фармакол. 1983; 39: 381–398. [PubMed] [Google Scholar]49. Дикхаус К.М., Сантос В.Л., София Р.Д., Макдональд Т.Л.Химия, токсикология и идентификация в моче крысы и человека 4-гидрокси-5-фенил-1,3-оксазапергидроин-2-она: реактивного метаболита при биоактивации фелбамата. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14: 958–964. [PubMed] [Google Scholar]50. Берсон А., Вольф С., Чачати С., Фиш С., Фау Д., Юджин Д., Лопер Дж., Готье Дж. К., Бон П., Помпон Д., Морел П., Пессейр Д. Метаболическая активация нитроароматического антиандрогена флутамида крысиным и человеческим цитохромом P- 450, включая формы, относящиеся к подсемействам 3А и 1А.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1993; 265:366–372. [PubMed] [Google Scholar]51. Коэн А.Д., Люгер С.М., Сиклс С., Манган П.А., Портер Д.Л., Шустер С.Дж., Цай Д.Е., Наста С., Гевирц А.М., Штадтмауэр Э.А. Монотерапия гемтузумабом озогамицином (милотарг) при рецидиве ОМЛ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: эффективность и частота печеночной веноокклюзионной болезни. Пересадка костного мозга. 2002; 30: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]52. Тимбрелл Дж. А., Митчелл Дж. Р., Снодграсс В. Р., Нельсон С. Д. Гепатотоксичность изониазида: взаимосвязь между ковалентным связыванием и метаболизмом in vivo.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1980; 213: 364–369. [PubMed] [Google Scholar]53. Rodriguez RJ, Acosta D., Jr N – Деацетилкетоконазол-индуцированная гепатотоксичность в системе первичной культуры крысиных гепатоцитов. Токсикология. 1997; 117: 123–131. [PubMed] [Google Scholar]54. Смит К.С., Смит П.Л., Хиди Т.Н., Тругман Дж.М., Харман В.Д., Макдональд Т.Л. Метаболизм толкапона in vitro до реакционноспособных промежуточных соединений: отношение к токсичности толкапона для печени. хим. Рез. Токсикол. 2003; 16: 123–128. [PubMed] [Google Scholar]55.Бэйли Т.А. Метаболическая активация вальпроевой кислоты и лекарственная гепатотоксичность. Роль концевого олефина, 2- н -пропил-4-пентеновой кислоты. хим. Рез. Токсикол. 1988; 1: 195–199. [PubMed] [Google Scholar]56. Утрехт JP. Можно ли более точно предсказать, какие лекарства-кандидаты будут вызывать идиосинкразические лекарственные реакции? Курс. Препарат Метаб. 2000; 1: 133–141. [PubMed] [Google Scholar]57. Масубучи Н., Макино С., Мураяма Н. Прогнозирование in vivo потенциала метаболической активации лекарств в химически реактивные промежуточные продукты: корреляция in vitro и образование реактивных промежуточных соединений in vivo и образование конъюгата глутатиона in vitro у крыс и людей.хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 455–464. [PubMed] [Google Scholar]58. Обач Р.С., Калгуткар А.С., Солья Дж.Р., Чжао С.С. Могут ли данные ковалентного связывания в микросомах печени, зависящие от метаболизма in vitro, отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ 18 препаратов с учетом внутреннего клиренса и суточной дозы. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:1814–1822. [PubMed] [Google Scholar]59. Бауман Дж. Н., Келли Дж. М., Трипати С., Чжао С. С., Лам В. В., Калгуткар А. С., Обач Р. С. Могут ли данные ковалентного связывания, зависящие от метаболизма in vitro , отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ с использованием гепатоцитов человека и фракции S-9 печени.хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 332–340. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ган Дж., Руан К., Хе Б., Чжу М., Шью В.К., Хамфрис В.Г. In vitro скрининг 50 высоконазначаемых препаратов на образование тиоловых аддуктов — сравнение потенциальной лекарственной токсичности и степени образования аддуктов. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 690–698. [PubMed] [Google Scholar]61. Эванс Д.К., Ватт А.П., Николл-Гриффит Д.А., Бэйли Т.А. Аддукты лекарственного белка: отраслевой взгляд на минимизацию потенциала биоактивации лекарств при открытии и разработке лекарств.хим. Рез. Токсикол. 2004; 17:3–16. [PubMed] [Google Scholar]62. Streeter AJ, Bjorge SM, Axworthy DB, Nelson SD, Baillie TA. Микросомальный метаболизм и сайт ковалентного связывания с белком 3′-гидроксиацетанилида, негепатотоксического позиционного изомера ацетаминофена. Препарат Метаб. Утилизация 1984; 12: 565–576. [PubMed] [Google Scholar]63. Робертс С.А., Прайс В.Ф., Джоллоу Д.Дж. Исследования структуры и токсичности ацетаминофена: in vivo ковалентное связывание негепатотоксического аналога, 3-гидроксиацетанилида. Токсикол.заявл. Фармакол. 1990; 105:195–208. [PubMed] [Google Scholar]64. Тирменштейн М.А., Нельсон С.Д. Субклеточное связывание и воздействие на гомеостаз кальция, продуцируемое ацетаминофеном и негепатотоксическим региоизомером, 3′-гидроксиацетанилидом, в печени мышей. Дж. Биол. хим. 1989; 264:9814–9819. [PubMed] [Google Scholar]65. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боелстерли Ю.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, создающей стресс для митохондрий. Мол. Интерв. 2010;10:98–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66.Бансал С., Лю С.П., Сепури Н.Б.В., Анандатиртаварада Х.К., Милн Г.Л., Генгерих Ф.П., Авадхани Н.Г. Нацеленный на митохондрии цитохром P450 2E1 преимущественно индуцирует окислительное повреждение и усиливает опосредованную алкоголем дисфункцию митохондрий в культивируемых клетках. Дж. Биол. хим. 2010; 285:24609–24619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Boelsterli UA, Лим PL. Митохондриальные аномалии — связь с идиосинкразической гепатотоксичностью лекарств? Токсикол. заявл. Фармакол. 2007; 220:92–107. [PubMed] [Google Scholar]68.Lee YH, Chung MCM, Sin Q, Boelsterli UA. Индуцированная троглитазоном динамика экспрессии митохондриального протеома печени у гетерозиготных мышей Sod2 +/- : двухэтапное окислительное повреждение. Токсикол. заявл. Фармакол. 2008; 231:43–51. [PubMed] [Google Scholar]69. Райан Т.П., Стивенс Д.Л., Томас К.Э. Стратегическое применение токсикогеномики при открытии новых лекарств. Курс. мнение Фармакол. 2008; 8: 654–660. [PubMed] [Google Scholar]70. Дэвис Дж.В., Крамер Дж.А. Геномные биомаркеры лекарственной нефротоксичности.Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2006; 2: 95–101. [PubMed] [Google Scholar]71. Гантер Б., Снайдер Р.Д., Халберт Д.Н., Ли М.Д. Токсикогеномика в открытии и разработке лекарств: механистический анализ зависимых от соединений/классов эффектов с использованием базы данных DrugMatrix ® . Будущее мед. 2006; 7: 1025–1044. [PubMed] [Google Scholar]72. Ху В., Соррентино С., Денисон М.С., Колая К., Филден М.Р. Индукция Cyp1A1 является неспецифическим биомаркером активации арильных углеводородных рецепторов: результаты крупномасштабного скрининга фармацевтических препаратов и токсикантов in vivo и in vitro.Мол. Фармакол. 2007; 71: 1475–1486. [PubMed] [Google Scholar]73. Амахер ДЭ. Открытие и разработка протеомных биомаркеров безопасности для обнаружения лекарственной токсичности печени. Токсикол. заявл. Фармакол. 2010; 245:134–142. [PubMed] [Google Scholar]74. Дитерле Ф., Перентес Э., Кордье А., Рот Д.Р., Вердес П., Грене О., Пантано С., Мулен П., Валь Д., Мал А., Энд П., Штедтлер Ф., Легай Ф., Карл К., Лори Д., Шибу С.Д., Вондершер Дж. , Маурер Г. Мочевой кластерин, цистатин С, β2-микроглобулин и общий белок в качестве маркеров для выявления лекарственно-индуцированного повреждения почек.Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 463–469. [PubMed] [Google Scholar]75. Ю Ю, Джин Х, Холдер Д, Озер Дж. С., Вильярреал С., Шугру П., Ши С., Фигероа Д. Д., Клаус Х., Су М., Муниаппа Н., Трот С. П., Бейли В., Сенг Дж., Асламхан А. Г., Тудиум Д., Систар Ф. Д. , Герхольд ДЛ. Мочевые биомаркеры фактор трилистника 3 и альбумин позволяют на раннем этапе выявить повреждение почечных канальцев. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 470–477. [PubMed] [Google Scholar]76. Вайдья В.С., Озер Дж.С., Дитерле Ф., Коллингс Ф.Б., Рамирес В., Трот С., Муниаппа Н., Тудиум Д., Герхольд Д., Холдер Д.Дж., Бобадилла Н.А., Маррер Э., Перентес Э., Кордье А., Вондершер Дж., Маурер Г., Геринг П.Л. , Sistare FD, Bonventre JV.Молекула повреждения почек-1 превосходит традиционные биомаркеры повреждения почек в доклинических квалификационных исследованиях биомаркеров. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Озер Дж.С., Дитерле Ф., Трот С., Перентес Э., Кордье А., Вердес П., Штедтлер Ф., Мал А., Гренет О., Рот Д.Р., Вал Д., Легей Ф., Холдер Д., Эрдос З., Власакова К., Джин Х., Ю.Ю. , Muniappa N, Forest T, Clouse HK, Reynolds S, Bailey WJ, Thudium DT, Topper MJ, Skopek TR, Sina JF, Glaab WE, Vonderscher J, Maurer G, Chibout SD, Sistare FD, Gerhold DL.Панель мочевых биомаркеров для мониторинга обратимости почечной недостаточности и сывороточный маркер с улучшенным потенциалом для оценки почечной функции. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 486–494. [PubMed] [Google Scholar]78. Сандерсон Д.М., Эрншоу К.Г. Компьютерный прогноз возможного токсического действия по химическому строению; система ДЕРЕК. Гум. Эксп. Токсикол. 1991; 10: 261–273. [PubMed] [Google Scholar]79. Грин Н., Джадсон П.Н., Ланговски Дж.Дж., Маршан КА. Экспертные системы прогнозирования токсичности и метаболизма, основанные на знаниях: DEREK, StAR и METEOR.SAR QSAR Окружающая среда. Рез. 1999; 10: 299–314. [PubMed] [Google Scholar]80. Дирдон Дж. In silico предсказание свойств ADMET: как далеко мы продвинулись? Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2007; 3: 635–639. [PubMed] [Google Scholar]81. Грин Н., Фиск Л., Навен Р.Т., Нот Р.Р., Патель М.Л., Пеллетье Д.Дж. Разработка взаимосвязей структура-активность для прогнозирования гепатотоксичности. хим. Рез. Токсикол. 2010;23:1215–1222. [PubMed] [Google Scholar]

Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтической разработки

Drug Metab Pharmacokinet.Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 11 января. 2011 г.; 26(1): 3–14.

Опубликовано онлайн 2010 22.12.

PMCID: PMC4707670

NIHMSID: NIHMS749476

F. Peter Guenderich

Департамент биохимии

, Департамент биохимии и Центра молекулярной токсикологии, Школа медицины Университета Вандербильта, Нэшвилл, Tennessee 37232-0146

F. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, 37232-0146;

Адресная корреспонденция: проф.Ф. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, 638B Robinson Research Building, 2200 Pierce Avenue, Nashville, Tennessee 37232-0146, США, телефон: 1 (615) 322-2261, факс: 1 (615) 322-3141, [email protected] См. другие статьи PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

По оценкам, токсичность является причиной выбытия ~ 1/3 кандидатов в лекарства и вносит основной вклад в высокую стоимость разработки лекарств, особенно когда они не распознаются до поздних клинических испытаний или после выхода на рынок.Причины лекарственной токсичности могут быть организованы несколькими способами и включают механическую (целевую) токсичность, иммунную гиперчувствительность, нецелевую токсичность и биоактивацию/ковалентную модификацию. Кроме того, идиосинкразические ответы встречаются редко, но являются одной из самых проблемных проблем; было выдвинуто несколько гипотез относительно них. Хотя ковалентное связывание лекарств с белками было описано почти 40 лет назад, трудно установить их значение для токсичности; рассматривается новейшая литература в этой области.Разработка более полезных биомаркеров и краткосрочных анализов для быстрого скрининга токсичности лекарств на ранних этапах процесса открытия/разработки лекарств является основной целью, и некоторый прогресс был достигнут с использованием «омических» подходов.

Ключевые слова: Лекарства, токсичность, механизмы, идиосинкразические реакции, ковалентное связывание, краткосрочные анализы оценивается в > 1 долл. США.7 миллиардов. 1) Однако график количества новых одобренных препаратов в год относительно плоский. 2) Некоторые причины проблемы включают в себя трудности целевого подтверждения — при подходе к все более сложным областям заболевания — и растущие нормативные барьеры.

Подсчитано, что в процессе разработки нового лекарства учитывается в среднем от 10 000 до 25 000 отдельных химических веществ. Каковы основные причины износа соединений свинца? Серьезной проблемой 25 лет назад была плохая фармакокинетика у человека.Этот аспект был решен благодаря достижениям в понимании человеческого цитохрома P450 (P450) и других ферментов, знаниям о переносчиках и разработке прогнозирующих анализов in vitro . Однако по мере того, как проблемы с метаболизмом уменьшались, проблемы с токсичностью увеличивались (). Вместе доклиническая токсичность (животные) и побочные эффекты (человеческая токсичность) составляют ~ 1/3 случаев истощения. 2) Если исключить «ненаучные» вопросы (например, коммерческие, финансовые), то доля еще выше.

Оценки долей причин отказа от кандидатов на доклинические и клинические исследования (ок. 2000 г.). 2)

Настоящая проблема заключается в затратах ресурсов (времени и денег) на соединения, которые имеют проблемы с токсичностью и в конечном итоге должны быть исключены из разработки. Оценка токсичности и безопасности проводится на многих этапах пути открытия/разработки лекарств (). Если соединения с проблемами токсичности не будут отброшены до очень позднего времени, то потери могут исчисляться сотнями миллионов долларов и годами исследований.Таким образом, ранние решения очень важны при разработке лекарств, и первоначальные решения должны быть точными. В этом обзоре будут рассмотрены вопросы токсичности, в основном относящиеся к лекарствам.

Вопросы безопасности на разных этапах открытия и разработки лекарств. 1)

Контексты токсичности лекарств

Все соединения токсичны в высоких дозах и все безопасны в очень малых дозах, согласно аксиоме Парацельса. 3) Здесь мы рассматриваем не случайные передозировки лекарств, а токсичность и побочные эффекты при дозах, соответствующих пациентам, принимающим лекарство.То, каков контекст токсичности, повлияет на то, как подойти к вопросу обхода токсичности или разработки альтернативных соединений, которые не будут нести этой ответственности. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с сердечно-сосудистой и печеночной токсичностью ().

Таблица 1

Зоны токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг. Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb. 27.3 Печень 14,8 Тератогенные 8,0 Гематологические 6,8 центральные и периферическая нервная система 6,8 Сетчатка 6,8 Мутагенности /кластогенность 4,5 Репродуктивная токсичность 4,5 Желудочно-кишечный/панкреатический 3.4 Мышцы 3,4 канцерогенность 3,4 легких 2,3 Острая смерть (неопределенные причины) 2,3 Почечная 2,3 Раздражающее 2,3 Скелет (артрит/развитие костей) 1,1

Возможны несколько классификаций. То, что представлено здесь, является систематическим, описанным ранее (). 4) Другие представили альтернативные, но похожие классификации. 5)

Таблица 2

Контексты лекарственной токсичности. 4)

тип
06 Type
,
Statins
Гиперчувствительность и Иммунологии Penicillins
Terfenadine
Биологическая активация Acetaminophen
Идиосинкратический Halothane Halothane Halothane

Первый контекст токсичности составляет по токсичности на основе (или механизма).То есть токсичность обусловлена ​​взаимодействием препарата с той же самой мишенью, которая вызывает желаемый фармакологический ответ. Эта концепция заключается не в конкурентном ингибировании, а скорее в том, что биологический ответ, который лекарство проявляет при связывании со своей мишенью, является одним и тем же, что вызывает как эффективное, так и токсическое действие. В принципе, с этим типом токсичности трудно бороться, потому что все классы соединений, разработанных для лечения этого заболевания, будут проявлять токсичность. Изменение цели для болезни может быть необходимо.Однако в случае статинов показана другая стратегия. Все статины обладают гиперхолестеринемическими свойствами путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, то есть мишени. Побочные эффекты статинов обусловлены также ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы в мышцах и, возможно, в других тканях, т.е. ингибируется геранилгеранилирование белков 6) . К счастью, распределение статинов между тканями может регулироваться различными транспортными белками, и хотя целевая токсичность является проблемой, ее можно контролировать путем межтканевого распределения. 7)

Вторым контекстом лекарственной токсичности является гиперчувствительность и иммунный ответ . Например, уже много лет известны аллергические реакции на пенициллины. Концепция, разработанная в значительной степени на основе новаторской работы Ландштейнера, 8) , заключается в том, что лекарства (или их метаболиты) реагируют с белками в организме (как гаптены), индуцируя антитела и иммунные реакции. В этом примере (пенициллин) химическое вещество не является полностью стабильным и может ковалентно связываться с белками и инициировать выработку антител.

Третий контекст токсичности лекарств — нецелевая токсичность. Проблема здесь в том, что препарат не специфичен в своих взаимодействиях. Связывание с альтернативной целью является причиной токсичности. С нашими текущими знаниями о сложности биологических регуляторных путей и мультигенных семейств (например, протеинкиназы) неудивительно, что лекарство может быть не полностью специфичным. Примером является терфенадин, который связывается не только с рецептором H 1 (вызывая желаемый антигистаминный ответ), но также и с каналом hERG и, таким образом, вызывая аритмии.В принципе, эту проблему можно устранить путем более тщательного скрининга и разработки лекарственных препаратов-кандидатов с более низкими значениями IC50 50 и K d , поскольку более низкая доза может избежать проблемы специфичности.

Четвертый контекст лекарственной токсичности биоактивация . Многие лекарства превращаются в реактивные продукты (часто называемые (реактивными) «метаболитами»). Эти объекты модифицируют белки, с которыми они реагируют, и каким-то образом вызывают токсичность, хотя механизмы были уклончивыми (, см. ниже ).Одна теория состоит в том, что важные регуляторные или другие белки модифицируются с потерей функции. Другая возможность заключается в том, что модифицированные белки индуцируют иммунные ответы, связанные со вторым контекстом токсичности. Анализ лекарств, проведенный одной компанией Bristol-Myers Squibb, показал, что «метаболизм» был проблемой в 28% случаев, когда кандидаты на лекарства были исключены из разработки ().

Таблица 3

Механические причины токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг.Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb.

81
% всех продвинутых молекул

6 A

Одноместный или несколько ингибирование канала 18
Иммуно-опосредованные 7
Все другие механизмы 36

Пятый контекст токсичности – idИдиосинкразический означает «индивидуальный», и это редкие события (от 1/10 3 до 1/10 4 индивидуумов), которые недостаточно изучены. Такие ответы очень проблематичны, поскольку немногие (если вообще есть) модели на животных очень предсказуемы. Низкая частота таких нежелательных явлений затрудняет обнаружение даже в крупных клинических испытаниях. Однако с широко используемыми лекарствами, на которые могут быть выписаны миллионы рецептов, даже частота 1/10 4 может привести к сотням проблем.

Контекст токсичности влияет на то, насколько сложно прогнозировать проблемы с безопасностью ().

Гипотетическая взаимосвязь между токсичностью, присущей лекарствам, и вариабельностью реакции у хозяев (например, подопытные животные, люди). Доза не имеет значения в этом лечении, адаптированном из Циммермана. 9,10) В токсических дозах наиболее понятными соединениями являются те, которые обладают высокой токсичностью для всех видов животных. Различия между видами вносят большую неопределенность в экстраполяцию на человека. Можно делать прогнозы, если проблема связана с метаболизмом, но идиосинкразические проблемы очень трудно понять на животных моделях.

Теории механизмов идиосинкразических реакций

Эта тема была рассмотрена другими 11–14) (). Было предложено по крайней мере пять теорий для объяснения идиосинкразии, и они могут не исключать друг друга при рассмотрении всех препаратов, для которых сообщалось об идиосинкразии (1). Первая теория – это полиморфизмы или редких аллелей ферментов метаболизма. (Термин «полиморфизм» может быть неприменим, поскольку он обычно применяется для случаев ≥ 1–2%; в противном случае применяется термин «редкие аллели».) Концепция заключается в том, что чувствительность обусловлена ​​отсутствием метаболизма лекарственного средства, в том числе отсутствием детоксикации. Например, человек может составлять примерно 1% населения (европеоидной расы) с высокой склонностью к активации лекарственного средства (например, сверхбыстрые метаболизаторы в группе P450 2D6 17) ), а также иметь дефицит глутатиона. (GSH) трансфераза или другой фермент для детоксикации продукта. Таким образом, два полиморфизма на уровне 1% будут перемножены, чтобы получить частоту 1/10 4 .Этот сценарий возможен, но не существует убедительных примеров, объясняющих какие-либо наблюдаемые идиосинкразические реакции. 13)

Таблица 4

Внутренний по сравнению с . идиосинкразическая гепатотоксичность. 4,12,12,15,16)

IADISIC IADISYNCRACTIC
предсказуемый (?) непредсказуемый
Относительно распространенное возникновение Редкое возникновение (<1/10 4 . Нет иммунного компонента Иммунный/метаболический компонент (обычно см. лихорадку, сыпь, эозинофилию)
Полезные модели на животных

Таблица 5

Идиосинкразическая токсичность: предполагаемые механизмы.

Второй – гаптен теория, которая уже была представлена. Идея состоит в том, что некоторые люди будут демонстрировать большую активацию препарата для образования гаптена, а также различия в иммунной системе людей будут диктовать, что только у некоторых будет такая реакция. 11) Существует некоторая поддержка в случаях тиениловой кислоты 18) и гидралазин, 19) , которые активируются человеческими P450 и ковалентно связываются с P450, генерируют анти-P450 антитела у людей и вызывают гепатит.Недостаток заключается в том, что было невозможно доказать, что эти события являются причиной гепатотоксичности или просто происходят одновременно, но не связаны между собой. 20)

Третью теорию иногда называют моделью воспаления . 21) Концепция состоит в том, что биоактивация и другие явления происходят у многих людей и что воспаление (или другие предрасполагающие эпизоды) делают более чувствительными лишь некоторых людей. Это явление можно продемонстрировать на крысах, получавших липополисахарид, чтобы вызвать окислительный стресс. 22) Однако вопрос о том, насколько репрезентативна эта модель для человеческих идиосинкразий, является предметом споров. 12)

Четвертая (теория) опасность гипотеза. 23,24) Здесь сигналы опасности (например, продукты окисления липидов, цитокины) вырабатываются поврежденной тканью, которые вызывают токсическую реакцию, а не лекарство или его метаболиты. Как указал Uetrecht, 12) эта гипотеза не является взаимоисключающей из теории гаптена (если речь идет об иммунологическом ответе), хотя нет убедительных доказательств того, что это механизм клинической лекарственной идиосинкразии.

Пятая теория модель фармакологического вмешательства . 25,26) В этой модели лекарственные средства вызывают иммунологические ответы за счет обратимого связывания с белками, т.е. без ковалентного связывания. Одним из оснований для этого предложения был сульфаметоксазол, ариламин, склонный к образованию реактивных метаболитов. Есть некоторые свидетельства того, что ксимелегатран, пептидоподобное вещество, может действовать таким образом. 27)

Где применяется ковалентное связывание?

Общая схема токсичности лекарственных средств включает множество аспектов, некоторые из которых связаны с метаболизмом ().Ковалентное связывание лекарств с белками известно нам как минимум с 1973 года, когда появились классические работы Джиллета и Броди об ацетаминофене. 29,30) Еще раньше Миллеры показали ковалентное связывание канцерогенов с белками. 31) Однако два важных вопроса остаются без ответа. Во-первых, насколько важен этот процесс в отношении токсичности лекарств, поскольку данные остаются в высокой степени коррелирующими. Другой вопрос: если ковалентное связывание с белками вызывает токсичность, каков именно механизм (или вообще существует ли общий механизм?).

Общая схема биологических событий, связанных с токсичностью лекарств и других химических веществ. 4,28)

Одной из основных областей изучения ковалентного связывания является гепатотоксичность, которая является как доклинической, так и клинической проблемой (, ). В оригинальном обзоре Walgren et al . 35) перечислены 14 препаратов, которые были изъяты из продажи из-за гепатотоксичности (). Было показано, что девять из них (64%) активируются до реакционноспособных продуктов. Другой список препаратов включает те, которые были отозваны в других странах из-за гепатотоксичности (и никогда не вводились в США) ().Из 11 протестированных на образование реактивных продуктов все 11 (100%) были положительными. Наконец, в третьем списке из 14 продаваемых препаратов с предупреждениями «черного ящика» о гепатотоксичности было десять (71%), которые показали реактивные метаболиты (из всех 14 исследованных) ().

Таблица 6

Лекарства отменены из-за гепатотоксичности. 32-35)

Период времени 2 5 4
наркотиками Общее число
Предварительно 1960 Cinchophen, Ипрониазид
1960-1969 Benziodarone, ибуфенак , phenoxypropazine, pipamazine, xenazoic кислота
1970-1979 Fenclozic кислота, mebanazine, ниаламид, oxyphenisatin
1980-1989 беноксапрофен, clomacron, clometacin, Циклофенил, exifone, glafenine , isaxonine, нитрофазол, номинан, перфуксилин, сулюфаз, тиникота, zimelidine 13
1990-1999 ,
1990-1999 , толрестат 13
2000–2006 Ксимелагатран, пемолин, нефазодон, троглитаз 1 4

Таблица 7

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (U.С.). 35)

41) Nefazodone
наркотиков Даты Доза
(мг / сутки)
Реактивных
продуктов
Справочник
Cincophen 1930 300 Нет
Ипрониазид 1959 25-150 Да 36)
Pipamazine 1969 15 Нет
Fenclozic кислота 1970 300 Да 37)
Oxyphenisatin 1973 50 Нет
ниаламид 1974 200 Да 38)
Tienilic кислота 1980 250–500 Да 20)
беноксапрофен 1982 300-600 Да 39)
номифензин 1986 125 Да 40)
Chlormezanone 1996 600 Нет
Bromfenac 1998 25-50 Да
Troglitazone 2000 400 Да
2004 200 Да 42 )
Пемолин 2005 38-110 Нет

9/14 = 64%

Таблица 8

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (не У.С.). 35)

)

9.6 (У)К.)

2

Наркотики Дата доза
(мг / день)
реактивный
Products
Ссылка
Alpidem 1993 (Франция) 25-150 Да 43)
аминептином 1999 (Франция, Таиланд) 200 Да 44)
бендазак 1993 (Испания) 500
Бензароне 1992 (Греция) 300 Да
Бензиодарон 300
Clomacron 1982 (UK)
Clometacin 1987 (Франция) 450
Циклофенил 1987 (Франция 200
Dilevalol 1990 (UK) 200-400
Ebrotidine 1998 (Испания) 400-800
Exifone 1989 (Франция) 1200 Да
Fipexide 1991 (Франция, Греция) 600 Да
Glafenine 1984 (Франция, Греция) 400 Да
Ибуфенак 196 8 (У.K.) 2400 2400

5

4 45)
Isaxonine 1984 (Франция) 1984 (Франция) 1500

5
Да 46)
Mebanazine 1975 (Великобритата) 30 Да
Moxisylyte 1993 (Франция) 480
Niperotidine 1995 (Италия) 230-460
Nitrofazole 1984 (Греция) 1200
Пергексилин 1985 (У.K.) 39 300
(Великобритания) 10-20 Да
Pirprofen 1990 (Europ. Союз) 800 Да
Suloctidyl 1985 (Испания) 600
толрестат 1996 (Europ. Союза) 400
Xenazoic кислота 1965 ( Франция) Неизвестно
Шимелагатран 2006 (Евр.Союз) 48
зимелидин 1985 (Великобритания) 100-300

11/11 = 100%

Таблица 9

Лекарства с предупреждениями о гепатотоксичности в черном ящике. 35) Предупреждение «черного ящика» — это самый строгий тип предупреждения, который Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США может потребовать для лекарственного средства, и обычно оно предназначено для предупреждения лиц, назначающих рецепты, о побочных реакциях на лекарства, которые могут привести к серьезной травме или смерти.Здесь речь идет о соотношении польза/риск.

препарат
DOSE доза (мг / день) Реактивная продукция Reactive
25-50 25-50
Бозентан 125-250 Нет
Дакарбазин 140-315 Да 47)
Дантролен 300-400 Да 48)
Felbamate 1200 Да 49)
Флутамид 750 Да 50)
Гемтузумаб (9 мг м -3 ) Да (?) 51)
Изониазид 300 Да 52)
Кетоконазол 901 95 200 Да 53)
Налтрексон 50 Нет
невирапин 200 Да
Tolcapone 300 Да 54)
Тровафлоксацин 100-500 Нет
Valporic кислота 1000-2400 Да 55)

10/14 = 71%

В совокупности при изучении этих ретроспективных исследований можно сделать два вывода. 35) Одна из них заключается в том, что большая часть проблемных лекарств производит реактивные продукты, что может быть проблемой. Однако есть оговорки: во-первых, любая связь не обязательно является причинно-следственной, а во-вторых, здесь не сравнивалось связывание нетоксичных препаратов. Еще одно замечание по обзору Walgren et al . 35) заключается в том, что все препараты, вызывающие идиосинкразическую гепатотоксичность, применялись в высоких дозах. Uetrecht 56) отметил, что идиосинкразические проблемы редко наблюдаются при применении препаратов в дозах ≤ 10 мг/день.(Некоторые лекарства, безусловно, могут быть гепатотоксичными в более низких дозах, например, церивастатин в дозах менее мг в день, но в этом случае ситуация объясняется высокой активностью, целевым действием и некоторыми полиморфизмами цитохрома Р450. 7) ) Тенденция к большей гепатотоксичности при приеме более высоких доз препаратов может согласовываться с мнением о том, что низкодозированный препарат, даже если он интенсивно биоактивируется до реактивных продуктов, может вызывать повреждения, которые не превышают обычный порог защитных систем в организме.

Недавно в нескольких исследованиях было проведено тщательное сравнение степени ковалентного связывания лекарственных средств (у животных) и сопоставление их с гепатотоксичностью. Масубучи и др. . 57) показал хорошую корреляцию между микросомами печени крысы и человека с рядом препаратов. Достаточно хорошие in vitro / in vivo корреляции наблюдались 57) (). В других исследованиях степень ковалентного связывания была выше для гепатотоксичных препаратов, чем для негепатотоксичных (–).Тем не менее, различия в ковалентном связывании были значительными как для гепатотоксичных, так и для негепатотоксичных препаратов, и эти два набора показали значительное совпадение.

Взаимосвязь между ковалентным связыванием in vitro (скорость реактивных метаболитов с микросомальными белками (10 мкМ субстрата) и ковалентным связыванием in vivo (скорость) в ткани печени крыс после введения меченых соединений (в дозе 20 мг/кг). Были использованы три разные модели: 57) 1, Фуросемид; 2 — тиениловая кислота; 3 — клозапин, 4 — имипрамин; 6, ацетаминофен; 6 — индометацин; 7, карбамазепин; 8, диклофенак.

Сравнение гепатоксинов (▲) и негепатоксинов (■) для оценки общей суточной дозы ковалентно связанного материала, экстраполированного на основе in vitro микросомального ковалентного связывания печени и доз. АПАР, ацетаминофен; БЕН, беноксапрофен; БУС, буспирон; CAR, карбамазепин; ДИК, диклофенак; DIPH, дифенгидрамин; ФЭК, фелбамат; ИБУ, ибупрофен; IND, индометацин; МЕЛ, мелоксикам; NEF, нефазодон; PAR, пароксетин; PRO, пропранолол; RAL, ралоксифен; СИМ, симвастатин; СУД, судоксикам; ТА, тиениловая кислота; ТЕО, теофиллин. 58)

Диаграммы рассеивания (A) процентного образования аддуктов GSH и (B) расчетной общей суточной нагрузки ковалентных аддуктов при «лекарственной токсичности» (DIT, Δ) и нелекарственной токсичности (Non-DIT, О) группы химических веществ. 60) Горизонтальные линии проведены на уровне (A) 0,2% аддукта и (B) уровне тела 1 мг.

Таким образом, предложения Evans et al . 61) для использования in vitro и in vivo при принятии решений о продвижении лекарств получили поддержку этих исследований.Еще один вопрос, который можно задать, заключается в том, какая доля отсева кандидатов в лекарства связана с пятью отдельными контекстами токсичности лекарств, описанными ранее (2). Однозначный ответ дать непросто, поскольку для этого потребуется информация о запатентованных соединениях (и многие соединения, вероятно, не отслеживаются после их истирания). Тем не менее, по одной из оценок, 27% (доклинических) кандидатов были исключены из-за проблем, связанных с биотрансформацией, и 28% из-за проблем с мишенью (из опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb) (2). 28)

Биологические механизмы: митохондриальная токсичность

Один из классических случаев использования структурно-функциональных взаимосвязей для понимания токсичности лекарств включает сравнение ацетаминофена с его мета -изомером, 3-гидроксиацетанилидом. Оба соединения дают одинаковые уровни общего ковалентного связывания, как in vitro , так и in vivo . 62,63) Однако из ацетаминофена и мета -изомера, иминохинона и орто -хинона получают различные реакционноспособные промежуточные соединения.Более тщательный анализ показал, что ацетаминофен вызывал более сильное митохондриальное связывание, а мета- -конгенер более цитозольное связывание, по-видимому, связанное со стабильностью реактивных акцепторов Михаэля, продуцируемых в двух случаях. 64)

С тех пор митохондриальный стресс стал одним из основных аспектов токсичности лекарств. 65) Некоторые данные свидетельствуют о том, что комбинация препарата (или его метаболита), способствующего окислительному стрессу («прямой» эффект), и изменения систем передачи сигналов приводят к дальнейшей потере митохондриальной функции («косвенный» эффект). 65) Окислительный стресс можно определить как дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов в клетке или клеточном компартменте. В качестве примера был предложен ацетаминофен, т.е. реактивный продукт иминохинона реагирует с митохондриальными белками 64) и вызывает повреждение митохондрий и активные формы кислорода, последние, в свою очередь, активируют цитоплазматические пути передачи сигнала. Тиоредоксин является одним из белков, окисляемых активными формами кислорода, который затем диссоциирует от ASK-1 и приводит к активации ASK-1, ее фосфорилированию и активации KMM 4/7, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует JNK.Активность GSK-3β также повышается, а JNK и GSK-3β перемещаются в митохондрии и способствуют гибели клеток, частично за счет связывания с потенциалзависимыми анионными каналами и, таким образом, изменения перехода митохондриальной проницаемости. 65) Таким образом, гепатотоксичность ацетаминофена можно рассматривать как активный процесс, включающий специфические сигнальные молекулы и повышающую регуляцию активности, в отличие от старых представлений о массивной инактивации клеточных белков реактивными метаболитами. Кроме того, недавняя работа продемонстрировала, что фракция цитохрома Р450 (2Е1), локализованная в митохондриях, гораздо более разобщена (чем фракция в эндоплазматическом ретикулуме) и генерирует больше реакционных форм кислорода, судя по измерениям как с красителем, так и с изопростаном. 66)

Частично из-за вышеупомянутой роли оксидативного стресса, животные модели с нарушенной антиоксидантной способностью использовались в попытках получить представление о лекарственном повреждении печени и, как следствие, об идиосинкразической гепатотоксичности. 65,67) Гетерозиготные мыши sod2 (отсутствует один аллель супероксиддисмутазы 2) были использованы, и было показано, что они более чувствительны к ряду лекарств, с первоначальной адаптивной реакцией, за которой следует токсическая реакция. 68) Эта модель используется не столько для непосредственной оценки роли супероксиддисмутазы человека, сколько в качестве исследования роли нарушения антиоксидантной способности как фактора идиосинкразической гепатотоксичности, в этом отношении напоминающей модель воспаления () . Модель также связана с гипотезой о том, что лежащие в основе генетические или приобретенные митохондриальные аномалии являются основной детерминантой восприимчивости к ряду лекарств, которые нацелены на митохондрии и вызывают лекарственное поражение печени. 67) В будущем для критической проверки этой гипотезы можно будет использовать обширные методы генетического анализа пациентов (например, секвенирование ДНК).

Подходы с высокой пропускной способностью

Традиционные токсикологические подходы относительно медленны, направлены на изучение отдельных элементов токсичности и не обязательно имеют отношение к проблемам человека, если используются экспериментальные животные. Целью многих исследователей в этой области является разработка очень простого анализа in vitro , который будет точно предсказывать множественную токсичность in vivo ().В идеале все это могло бы быть сделано в линии клеток человека и было бы предсказуемым для человека (). В некоторой степени ожидалось, что микрочипы (мРНК) смогут достичь таких результатов, в той же степени, в какой анализ Ames Salmonella typhimurium используется в качестве первичного скрининга на генотоксичность.

(A) Традиционная программа in vitro или in vivo токсичности. (B) Идеализированная токсикогеномная система in vitro .

Парадигма прогнозирующей токсигеномики in vivo для разработки базы данных.Показанная здесь модель представляет собой систему DrugMatrix ® , разработанную Iconix (теперь часть Entelos). 28)

Микрочипы не были столь успешными в этом отношении (по крайней мере, в обеспечении единого считывания диагностики всех потенциальных токсичностей), равно как и подходы протеомики или метаболомики. Такая цель может быть нереалистичной, поскольку даже если бы анализ мРНК клеток гепатоцитов был успешным, он, вероятно, имел бы ограниченное применение для экстраполяции на эндокринные ткани, почки и т. д.Более того, in vitro и in vivo результаты микрочипов соответствуют, но корреляция не идеальна. 69)

Приложения «омики» были полезны, но на более ограниченной основе и при решении конкретных механистических вопросов, а не в качестве широких экранов. Например, микрочипы позволяют проводить подробный анализ путей избранных наборов кандидатов в лекарства. Значительные усилия были предприняты для разработки баз данных ответов мРНК на известные токсичные химические вещества, для которых понятны многие аспекты токсичности, с целью затем иметь возможность быстро оценить потенциальную токсичность новых кандидатов в лекарства.Этот подход был использован компанией Iconix (ныне часть Entelos) () в сотрудничестве с несколькими фармацевтическими компаниями. 70–72)

В последнее время протеомные исследования выявили ряд кандидатов, которые потенциально могут использоваться в качестве биомаркеров токсичности. 72) В частности, в доклинических исследованиях нефротоксичности была оценена группа биомаркеров, и цистатин С в моче, β2-микроглоулин, фактор трилистника 3, альбумин и молекула повреждения почек-1 (Kim-1) оказались потенциально полезные биомаркеры. 74–77) Преимущество этого (протеомного) подхода состоит в том, что его можно применять в клинических исследованиях.

Подходы In silico также находятся на рассмотрении и, в принципе, могут быть конечной целью. Некоторое понимание было получено с помощью таких методов. 78–81) На сегодняшний день большая часть успеха приходится на коррелятивные отношения, а не на механистические. Трудность со структурными взаимосвязями заключается в том, что они недостаточно хорошо изучены в отношении токсичности, т.е.е. цели часто не устанавливаются, а результаты получаются в отсутствие базовых биологических знаний. Например, взаимосвязь между структурой и активностью относительно хорошо установлена ​​для высокой токсичности диоксинов, даже несмотря на то, что структурная информация о рецепторе Ah отсутствует.

Выводы

Хотя область токсичности лекарственных средств является сложной областью, ее также можно рассматривать как область больших возможностей как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения практического применения.В заключение можно сказать, что есть три основных вопроса: (i) идентификация полезных биомаркеров токсичности; (ii) установление взаимосвязей in vitro / in vivo ; и (iii) связывание животных моделей с токсичностью для человека. До сих пор известно много расхождений в воздействии химических веществ на экспериментальных животных и человека (и между видами экспериментальных животных) (, ). Проблемы и возможности могут быть обобщены в основном в этих трех пунктах.

Таблица 10

Применение механизмов токсичности для безопасности человека.

Что такое токсичность? (исходный препарат или метаболит(ы))
Насколько он токсичен?
Какова зависимость доза-реакция?
Возможна ли токсичность у человека?
Можно ли разработать экран для оценки ответственности?
Можно ли устранить ответственность?

Таблица 11

Канцерогенные реакции грызунов вряд ли применимы к людям.

Опухоли сайт Мужской мочевой пузырь Рац щитовидной
Иллюстративные химические агенты
Мужская крыса почек д -Limonene, неэтилированный бензин
Сахарина, нитрилотриуксусная кислота
Geitrogens, некоторые алкилкарбаматы, фунгициды
Butylated бутилированный гидроксианизол, пропионовая кислота, этил акрилат
печень мыши барбитураты, пероксизом пролифераторы

Категоризация гепатотоксинов и негепатотоксинов на основе предполагаемого ковалентного связывания общей ежедневной нагрузки на организм по данным о гепатоцитах человека. 59) См. сокращения лекарств.

Использование данных о токсичности на различных этапах открытия и разработки лекарств. Основные этапы процесса показаны в блоках, а соответствующие экраны перечислены ниже. 28)

Благодарности

Выражаем благодарность К. Трислеру за помощь в подготовке рукописи. Исследования в этой области в лаборатории автора частично поддерживаются грантами Службы общественного здравоохранения США R37 CA0

, R01 ES010546 и P30 ES000267.

Ссылка

1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Вызов и возможность на критическом пути к новым медицинским продуктам. Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2004. Март, [Google Scholar]2. Кола И., Лэндис Дж. Может ли фармацевтическая промышленность снизить процент отсева? Нац. Преподобный Друг Дисков. 2004; 3: 711–715. [PubMed] [Google Scholar]3. Борцеллека Дж. Ф. Профили в токсикологии – Парацельс: вестник современной токсикологии. Токсикол. науч. 2000;53:2–4. [PubMed] [Google Scholar]4. Либлер Д.К., Генгерих Ф.П.Выяснение механизмов лекарственной токсичности. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4: 410–420. [PubMed] [Google Scholar]5. Парк Б.К., Киттерингем Н.Р., Мэггс Д.Л., Пирмохамед М., Уильямс Д.П. Роль метаболической активации в лекарственной гепатотоксичности. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2005; 45: 177–202. [PubMed] [Google Scholar]6. Джонсон Т.Е., Чжан X, Блейхер К.Б., Дайсарт Г., Лафлин А.Ф., Шефер В.Х., Умбенхауэр Д.Р. Статины индуцируют апоптоз в культурах миотрубочек крысы и человека путем ингибирования геранилгеранилирования белка, но не убихинона.Токсикол. заявл. Фармакол. 2004; 200: 237–250. [PubMed] [Google Scholar]7. Zipes DP, Zvaifler NJ, Glassock RJ, Gilman S, Munoz A, Gogolak V, Gordis L, Dedon PC, Guengerich FP, Wasserman SI, Witztum JL, Wogan GN. Розувастатин: независимый анализ рисков и преимуществ. МедГенМед. 2006; 8:73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Циммерман Х.Дж. Гепатотоксичность. Неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. 2-й. Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 1999. [Google Scholar]10.Бьорнссон Э. Лекарственное поражение печени: новый взгляд на правило Хи. клин. Фармакол. тер. 2006; 79: 521–528. [PubMed] [Google Scholar] 11. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: современное понимание. Анну. Преподобный Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 513–539. [PubMed] [Google Scholar] 12. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:84–92. [PubMed] [Google Scholar] 13. Утрехт Дж. Иммуноопосредованные побочные реакции на лекарства. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22:24–34. [PubMed] [Google Scholar] 15.Утрехт JP. Новые концепции в иммунологии, относящиеся к идиосинкразическим реакциям на лекарства: «гипотеза опасности» и врожденная иммунная система. хим. Рез. Токсикол. 1999; 12: 387–395. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шентон Дж.М., Чен Дж., Утрехт Дж.П. Животные модели идиосинкразических лекарственных реакций. Chem.-Biol Interact. 2004; 150:53–70. [PubMed] [Google Scholar] 17. Йоханссон И., Лундквист Э., Бертилссон Л., Даль М.Л., Сьоквист Ф., Ингельман-Сандберг М. Унаследованная амплификация активного гена в локусе цитохрома P450 CYP2D как причина сверхбыстрого метаболизма дебризохина.проц. Натл. акад. науч. США, 1993; 90:11825–11829. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Beaune P, Pessayre D, Dansette P, Mansuy D, Manns M. Аутоантитела против цитохромов P450: роль в заболеваниях человека. Доп. Фармакол. 1994; 30:199–245. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бурди М., Ларри Д., Натаф Дж., Берунау Дж., Пессейр Д., Ивасаки М., Генгерих Ф.П., Бон П.Х. Новое антитело против эндоплазматического ретикулума печени, направленное против человеческого цитохрома P-450 IA2: специфического маркера дигидралазин-индуцированного гепатита.Дж. Клин. Вкладывать деньги. 1990; 85: 1967–1973. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Dansette PM, Bonierbale E, Minoletti C, Beaune PH, Pessayre D, Mansuy D. Лекарственно-индуцированная иммунотоксичность. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинетика. 1998; 23:443–451. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ganey PE, Luyendyk JP, Maddox JF, Roth RA. Побочные реакции со стороны печени: воспалительные эпизоды как следствие и фактор. хим.-биол. Взаимодействовать. 2004; 150:35–51. [PubMed] [Google Scholar] 22. Luyendyk JP, Shores KC, Ganey PE, Roth RA.Воздействие бактериального липополисахарида изменяет гепатотоксичность афлатоксина B1: анализ эталонной дозы маркеров повреждения печени. Токсикол. науч. 2002; 68: 220–225. [PubMed] [Google Scholar] 23. Матцингер П. Модель опасности: обновленное ощущение себя. Наука. 2002; 296:301–305. [PubMed] [Google Scholar] 24. Матцингер П. Дружественные и опасные сигналы: контролирует ли ткань? Нац. Иммунол. 2007; 8:11–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пихлер В.Дж. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Аня. Стажер Мед. 2003; 139: 683–693.[PubMed] [Google Scholar] 26. Гербер Б.О., Пихлер В.Дж. Клеточные механизмы опосредованной Т-клетками лекарственной гиперчувствительности. Курс. мнение Иммунол. 2004; 16: 732–737. [PubMed] [Google Scholar] 27. Киндмарк А., Джаваид А., Харброн К.Г., Барратт Б.Дж., Бенгтссон О.Ф., Андерссон Т.Б., Карлссон С., Седербрант К.Е., Гибсон Н.Дж., Армстронг М., Лагерстрем-Фермер М.Е., Деллсен А., Браун Э.М., Торнтон М., Дьюкс С., Дженкинс С.К., Firth MA, Harrod GO, Pinel TH, Billing-Clason SME, Cardon LR, March RE. Полногеномное фармакогенетическое исследование нежелательных явлений со стороны печени без клинических признаков иммунопатологии позволяет предположить лежащий в их основе иммунный атогенез.Фармакогенетика Дж. 2008;8:186–195. [PubMed] [Google Scholar] 28. Генгерих Ф.П., Макдональд Дж.С. Применение механизмов химической токсичности для прогнозирования безопасности лекарств. хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 344–369. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. II. Роль ковалентного связывания in vivo. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 195–202. [PubMed] [Google Scholar] 30. Митчелл-младший, Джоллоу ди-джей, Поттер В.З., Дэвис Д.С., Джиллетт-младший, Броди Б.Б.Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 185–194. [PubMed] [Google Scholar] 31. Миллер EC, Миллер JA. Наличие и значение связанных аминоазокрасителей в печени крыс, получавших p -диметиламиноазобензол. Рак рез. 1947; 7: 468–480. [Google Академия] 32. Бакке О.М., Уорделл В.М., Лазанья Л. Прекращение приема лекарств в Соединенном Королевстве и США с 1964 по 1983 год: вопросы безопасности. клин. Фармакол. тер. 1984; 35: 559–567.[PubMed] [Google Scholar] 33. Бакке О.М., Маноккья М., де Абахо Ф., Кайтин К.И., Лазанья Л. Прекращение безопасности лекарств в Соединенном Королевстве, США и Испании с 1974 по 1993 год: нормативная перспектива. клин. Фармакол. тер. 1995; 58: 108–117. [PubMed] [Google Scholar] 34. Высовски Д.К., Шварц Л. Наблюдение за побочными явлениями и отменой лекарств в США, 1969–2002 гг.: важность сообщения о предполагаемых реакциях. Арка Стажер Мед. 2005; 165:1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 35.Уолгрен Дж.Л., Митчелл М.Д., Томпсон Д.К. Роль метаболизма в лекарственной идиосинкразической гепатотоксичности. крит. Преподобный Токсикол. 2005; 35: 325–361. [PubMed] [Google Scholar] 36. Нельсон С.Д., Митчелл Дж.Р., Тимбрелл Дж.А., Снодграсс В.Р., Коркоран ГБ., 3-й Изониазид и ипрониазид: активация метаболитов до токсичных промежуточных соединений у человека и крысы. Наука. 1976; 193: 901–903. [PubMed] [Google Scholar] 37. Брэдбери А., Пауэлл Г.М., Кертис К.Г., Родс С. Повышенная секреция конъюгата таурина с желчью у крыс после интрадуоденального введения высоких доз фенклозиновой кислоты.Ксенобиотика. 1981; 11: 665–674. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мэтисон Б.Х., Мерфи С.Э., Шэнк Р.С. Гидралазин и другие производные гидразина и образование аддуктов ДНК. Токсикол. заявл. Фармакол. 1994; 127:91–98. [PubMed] [Google Scholar] 39. Цю Ю, Бурлингейм А.Л., Бенет Л.З. Механизмы ковалентного связывания глюкуронида беноксапрофена с сывороточным альбумином человека. Исследования методом тандемной масс-спектрометрии. Препарат Метаб. Утилизация 1998; 26: 246–256. [PubMed] [Google Scholar]40. Обач Р.С., Далви Д.К. Метаболизм номифензина в метаболит иона дигидроизохинолиния под действием ферментов миелопероксидазы, гемоглобина, моноаминоксидазы-А и цитохрома Р450 человека.Препарат Метаб. Утилизация 2006; 34:1310–1316. [PubMed] [Google Scholar]41. Кассахун К., Пирсон П.Г., Тан В., Макинтош И., Люн К., Элмор С., Дин Д., Ван Р., Досс Г., Бэйли Т.А. Исследования метаболизма троглитазона до реакционноспособных промежуточных соединений in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации, включающих образование хинонметида и разрыв тиазолидиндионового кольца. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14:62–70. [PubMed] [Google Scholar]42. Калгуткар А.С., Гарднер И., Обач Р.С., Шаффер С.Л., Каллегари Э., Хенне К.Р., Мутлиб А.Е., Далви Д.К., Ли Дж.С., Накаи Й., О’Доннелл Дж.П., Бур Дж., Гарриман С.П.Полный список путей биоактивации органических функциональных групп. Курс. Препарат Метаб. 2005; 6: 161–225. [PubMed] [Google Scholar]43. Дюран А., Тенот Дж. П., Бьянкетти Г., Морселли П.Л. Сравнительный фармакокинетический профиль двух имидазопиридиновых препаратов: золпидема и алпидема. Препарат Метаб. 1992; 24:239–266. [PubMed] [Google Scholar]44. Geneve J, Larrey D, Letteron P, Descatoire V, Tinel M, Amouyal G, Pessayre D. Метаболическая активация трициклического антидепрессанта аминептина. I. Опосредованное цитохромом Р-450 ковалентное связывание in vitro.Биохим. Фармакол. 1987; 36: 323–329. [PubMed] [Google Scholar]45. Кастильо М., Смит ПК. Распределение и реактивность ибупрофена и ибуфенакацилглюкуронидов in vivo у макак-резусов и in vitro с сывороточным альбумином человека. Препарат Метаб. Утилизация 1995; 23: 566–572. [PubMed] [Google Scholar]46. Martinat C, Amar C, Dansette PM, Leclaire J, Lopez-Garcia P, Cao TD, N’Guyen HN, Mansuy D. Метаболизм изаксонинфосфата in vitro: образование двух метаболитов, 5-гидроксизаксонина и 2-аминопиримидина, и ковалентного связывание с микросомальными белками.Евро. Дж. Фармакол. 1992; 228: 63–71. [PubMed] [Google Scholar]47. Рид Дж. М., Куффель М. Дж., Миллер Дж. К., Риос Р., Эймс М. М. Метаболическая активация дакарбазина цитохромами Р450 человека: роль CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. клин. Рак рез. 1999; 5: 2192–2197. [PubMed] [Google Scholar]48. Арнольд Т.Х., младший, Эппс Дж.М., третий, Кук Х.Р., Хэмрик М.Э. Дантролен натрия: метаболиты с мочой и гепатотоксичность. Рез. коммун. хим. Патол. Фармакол. 1983; 39: 381–398. [PubMed] [Google Scholar]49. Дикхаус К.М., Сантос В.Л., София Р.Д., Макдональд Т.Л.Химия, токсикология и идентификация в моче крысы и человека 4-гидрокси-5-фенил-1,3-оксазапергидроин-2-она: реактивного метаболита при биоактивации фелбамата. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14: 958–964. [PubMed] [Google Scholar]50. Берсон А., Вольф С., Чачати С., Фиш С., Фау Д., Юджин Д., Лопер Дж., Готье Дж. К., Бон П., Помпон Д., Морел П., Пессейр Д. Метаболическая активация нитроароматического антиандрогена флутамида крысиным и человеческим цитохромом P- 450, включая формы, относящиеся к подсемействам 3А и 1А.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1993; 265:366–372. [PubMed] [Google Scholar]51. Коэн А.Д., Люгер С.М., Сиклс С., Манган П.А., Портер Д.Л., Шустер С.Дж., Цай Д.Е., Наста С., Гевирц А.М., Штадтмауэр Э.А. Монотерапия гемтузумабом озогамицином (милотарг) при рецидиве ОМЛ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: эффективность и частота печеночной веноокклюзионной болезни. Пересадка костного мозга. 2002; 30: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]52. Тимбрелл Дж. А., Митчелл Дж. Р., Снодграсс В. Р., Нельсон С. Д. Гепатотоксичность изониазида: взаимосвязь между ковалентным связыванием и метаболизмом in vivo.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1980; 213: 364–369. [PubMed] [Google Scholar]53. Rodriguez RJ, Acosta D., Jr N – Деацетилкетоконазол-индуцированная гепатотоксичность в системе первичной культуры крысиных гепатоцитов. Токсикология. 1997; 117: 123–131. [PubMed] [Google Scholar]54. Смит К.С., Смит П.Л., Хиди Т.Н., Тругман Дж.М., Харман В.Д., Макдональд Т.Л. Метаболизм толкапона in vitro до реакционноспособных промежуточных соединений: отношение к токсичности толкапона для печени. хим. Рез. Токсикол. 2003; 16: 123–128. [PubMed] [Google Scholar]55.Бэйли Т.А. Метаболическая активация вальпроевой кислоты и лекарственная гепатотоксичность. Роль концевого олефина, 2- н -пропил-4-пентеновой кислоты. хим. Рез. Токсикол. 1988; 1: 195–199. [PubMed] [Google Scholar]56. Утрехт JP. Можно ли более точно предсказать, какие лекарства-кандидаты будут вызывать идиосинкразические лекарственные реакции? Курс. Препарат Метаб. 2000; 1: 133–141. [PubMed] [Google Scholar]57. Масубучи Н., Макино С., Мураяма Н. Прогнозирование in vivo потенциала метаболической активации лекарств в химически реактивные промежуточные продукты: корреляция in vitro и образование реактивных промежуточных соединений in vivo и образование конъюгата глутатиона in vitro у крыс и людей.хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 455–464. [PubMed] [Google Scholar]58. Обач Р.С., Калгуткар А.С., Солья Дж.Р., Чжао С.С. Могут ли данные ковалентного связывания в микросомах печени, зависящие от метаболизма in vitro, отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ 18 препаратов с учетом внутреннего клиренса и суточной дозы. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:1814–1822. [PubMed] [Google Scholar]59. Бауман Дж. Н., Келли Дж. М., Трипати С., Чжао С. С., Лам В. В., Калгуткар А. С., Обач Р. С. Могут ли данные ковалентного связывания, зависящие от метаболизма in vitro , отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ с использованием гепатоцитов человека и фракции S-9 печени.хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 332–340. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ган Дж., Руан К., Хе Б., Чжу М., Шью В.К., Хамфрис В.Г. In vitro скрининг 50 высоконазначаемых препаратов на образование тиоловых аддуктов — сравнение потенциальной лекарственной токсичности и степени образования аддуктов. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 690–698. [PubMed] [Google Scholar]61. Эванс Д.К., Ватт А.П., Николл-Гриффит Д.А., Бэйли Т.А. Аддукты лекарственного белка: отраслевой взгляд на минимизацию потенциала биоактивации лекарств при открытии и разработке лекарств.хим. Рез. Токсикол. 2004; 17:3–16. [PubMed] [Google Scholar]62. Streeter AJ, Bjorge SM, Axworthy DB, Nelson SD, Baillie TA. Микросомальный метаболизм и сайт ковалентного связывания с белком 3′-гидроксиацетанилида, негепатотоксического позиционного изомера ацетаминофена. Препарат Метаб. Утилизация 1984; 12: 565–576. [PubMed] [Google Scholar]63. Робертс С.А., Прайс В.Ф., Джоллоу Д.Дж. Исследования структуры и токсичности ацетаминофена: in vivo ковалентное связывание негепатотоксического аналога, 3-гидроксиацетанилида. Токсикол.заявл. Фармакол. 1990; 105:195–208. [PubMed] [Google Scholar]64. Тирменштейн М.А., Нельсон С.Д. Субклеточное связывание и воздействие на гомеостаз кальция, продуцируемое ацетаминофеном и негепатотоксическим региоизомером, 3′-гидроксиацетанилидом, в печени мышей. Дж. Биол. хим. 1989; 264:9814–9819. [PubMed] [Google Scholar]65. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боелстерли Ю.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, создающей стресс для митохондрий. Мол. Интерв. 2010;10:98–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66.Бансал С., Лю С.П., Сепури Н.Б.В., Анандатиртаварада Х.К., Милн Г.Л., Генгерих Ф.П., Авадхани Н.Г. Нацеленный на митохондрии цитохром P450 2E1 преимущественно индуцирует окислительное повреждение и усиливает опосредованную алкоголем дисфункцию митохондрий в культивируемых клетках. Дж. Биол. хим. 2010; 285:24609–24619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Boelsterli UA, Лим PL. Митохондриальные аномалии — связь с идиосинкразической гепатотоксичностью лекарств? Токсикол. заявл. Фармакол. 2007; 220:92–107. [PubMed] [Google Scholar]68.Lee YH, Chung MCM, Sin Q, Boelsterli UA. Индуцированная троглитазоном динамика экспрессии митохондриального протеома печени у гетерозиготных мышей Sod2 +/- : двухэтапное окислительное повреждение. Токсикол. заявл. Фармакол. 2008; 231:43–51. [PubMed] [Google Scholar]69. Райан Т.П., Стивенс Д.Л., Томас К.Э. Стратегическое применение токсикогеномики при открытии новых лекарств. Курс. мнение Фармакол. 2008; 8: 654–660. [PubMed] [Google Scholar]70. Дэвис Дж.В., Крамер Дж.А. Геномные биомаркеры лекарственной нефротоксичности.Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2006; 2: 95–101. [PubMed] [Google Scholar]71. Гантер Б., Снайдер Р.Д., Халберт Д.Н., Ли М.Д. Токсикогеномика в открытии и разработке лекарств: механистический анализ зависимых от соединений/классов эффектов с использованием базы данных DrugMatrix ® . Будущее мед. 2006; 7: 1025–1044. [PubMed] [Google Scholar]72. Ху В., Соррентино С., Денисон М.С., Колая К., Филден М.Р. Индукция Cyp1A1 является неспецифическим биомаркером активации арильных углеводородных рецепторов: результаты крупномасштабного скрининга фармацевтических препаратов и токсикантов in vivo и in vitro.Мол. Фармакол. 2007; 71: 1475–1486. [PubMed] [Google Scholar]73. Амахер ДЭ. Открытие и разработка протеомных биомаркеров безопасности для обнаружения лекарственной токсичности печени. Токсикол. заявл. Фармакол. 2010; 245:134–142. [PubMed] [Google Scholar]74. Дитерле Ф., Перентес Э., Кордье А., Рот Д.Р., Вердес П., Грене О., Пантано С., Мулен П., Валь Д., Мал А., Энд П., Штедтлер Ф., Легай Ф., Карл К., Лори Д., Шибу С.Д., Вондершер Дж. , Маурер Г. Мочевой кластерин, цистатин С, β2-микроглобулин и общий белок в качестве маркеров для выявления лекарственно-индуцированного повреждения почек.Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 463–469. [PubMed] [Google Scholar]75. Ю Ю, Джин Х, Холдер Д, Озер Дж. С., Вильярреал С., Шугру П., Ши С., Фигероа Д. Д., Клаус Х., Су М., Муниаппа Н., Трот С. П., Бейли В., Сенг Дж., Асламхан А. Г., Тудиум Д., Систар Ф. Д. , Герхольд ДЛ. Мочевые биомаркеры фактор трилистника 3 и альбумин позволяют на раннем этапе выявить повреждение почечных канальцев. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 470–477. [PubMed] [Google Scholar]76. Вайдья В.С., Озер Дж.С., Дитерле Ф., Коллингс Ф.Б., Рамирес В., Трот С., Муниаппа Н., Тудиум Д., Герхольд Д., Холдер Д.Дж., Бобадилла Н.А., Маррер Э., Перентес Э., Кордье А., Вондершер Дж., Маурер Г., Геринг П.Л. , Sistare FD, Bonventre JV.Молекула повреждения почек-1 превосходит традиционные биомаркеры повреждения почек в доклинических квалификационных исследованиях биомаркеров. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Озер Дж.С., Дитерле Ф., Трот С., Перентес Э., Кордье А., Вердес П., Штедтлер Ф., Мал А., Гренет О., Рот Д.Р., Вал Д., Легей Ф., Холдер Д., Эрдос З., Власакова К., Джин Х., Ю.Ю. , Muniappa N, Forest T, Clouse HK, Reynolds S, Bailey WJ, Thudium DT, Topper MJ, Skopek TR, Sina JF, Glaab WE, Vonderscher J, Maurer G, Chibout SD, Sistare FD, Gerhold DL.Панель мочевых биомаркеров для мониторинга обратимости почечной недостаточности и сывороточный маркер с улучшенным потенциалом для оценки почечной функции. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 486–494. [PubMed] [Google Scholar]78. Сандерсон Д.М., Эрншоу К.Г. Компьютерный прогноз возможного токсического действия по химическому строению; система ДЕРЕК. Гум. Эксп. Токсикол. 1991; 10: 261–273. [PubMed] [Google Scholar]79. Грин Н., Джадсон П.Н., Ланговски Дж.Дж., Маршан КА. Экспертные системы прогнозирования токсичности и метаболизма, основанные на знаниях: DEREK, StAR и METEOR.SAR QSAR Окружающая среда. Рез. 1999; 10: 299–314. [PubMed] [Google Scholar]80. Дирдон Дж. In silico предсказание свойств ADMET: как далеко мы продвинулись? Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2007; 3: 635–639. [PubMed] [Google Scholar]81. Грин Н., Фиск Л., Навен Р.Т., Нот Р.Р., Патель М.Л., Пеллетье Д.Дж. Разработка взаимосвязей структура-активность для прогнозирования гепатотоксичности. хим. Рез. Токсикол. 2010;23:1215–1222. [PubMed] [Google Scholar]

10 препаратов, которые нужно держать под рукой в ​​случаях отравления

Возбуждение, тремор, судороги, воздействие опиоидов — список проблем, с которыми могут столкнуться пациенты, кажется бесконечным.Но если у вас есть под рукой эти 10 лекарств, вы сможете справиться с проблемами, возникающими в вашей клинике:

Холестирамин

Холестирамин представляет собой хлоридную соль основной анионообменной смолы. Связывается с желчными кислотами в кишечнике, препятствуя их реабсорбции. Поскольку многие токсины должны быть связаны с желчными кислотами для всасывания, это останавливает цикл и увеличивает экскрецию токсиканта с фекалиями. Холестирамин полезен для некоторых токсинов, которые подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции: холекальциферол (витамин D3), саговая пальма, цианобактерии (сине-зеленые водоросли), дигитоксин и некоторые приемы НПВП.Однако будьте осторожны, так как некоторые составы для людей содержат ксилит, и их нельзя использовать для собак.

Маропитант

Маропитант является антагонистом рецептора нейрокинина-1, который очень эффективен как для остановки, так и для предотвращения рвоты. Этот препарат, скорее всего, уже есть на полке вашей ветеринарной клиники, потому что у собак и кошек часто бывает рвота. В токсикологических случаях его также можно использовать для предотвращения рвоты перед тем, как давать активированный уголь, чтобы снизить риск аспирации у лежачих животных или животных с неврологическими симптомами.

Ацепромазин

Если вы когда-либо лечили собаку от передозировки лекарства от СДВГ или любого другого амфетамина, вы знаете, почему этот препарат находится в списке. Ацепромазин — антипсихотический препарат, производный фенотиазина, применяемый у животных в качестве седативного средства; он также обладает антисеротонинергическими свойствами. Помните, что при отравлении амфетамином иногда необходимо давать гораздо более высокие дозы, чем обычно. Ацепромазин также можно использовать для контроля гипертонии, вызванной стимуляторами, когда нитропруссид недоступен — начните с малых доз и титруйте до нужного эффекта.Всегда контролируйте кровяное давление, когда дается ацепромазин.

Ципрогептадин

Ципрогептадин — антагонист рецепторов 5-HT2, используемый для лечения серотонинового синдрома. Его следует использовать в качестве лечения второй линии при передозировках серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС, амфетамины, трамадол, 5-HTP и марихуана, когда признаки серотонинового синдрома сохраняются, несмотря на лечение препаратами первой линии, такими как ацепромазин или диазепам. Дайте ципрогептадин только при наличии признаков серотонинового синдрома, иначе он может вызвать симптомы стимуляции — в большинстве случаев токсичности требуется только 1-3 дозы.

Диазепам/мидазолам

Бензодиазепины полезны для контроля легкого возбуждения, а также для остановки судорог от различных токсинов. Их не следует использовать при передозировке амфетаминов, поскольку они могут усугубить клинические симптомы. Бензодиазепины также противопоказаны при судорогах, вызванных приемом внутрь грибов мусцимола (изоксазола), поскольку они могут вызвать тяжелое угнетение дыхания или даже остановку дыхания. Загрузка леветирацетама является хорошей альтернативой для этих случаев и имеет дополнительное преимущество, заключающееся в его растворимости в воде, поэтому это хороший выбор в случаях, когда используются внутривенные липиды.

Метокарбамол

Если у пациента вместо судорог наблюдается тремор, примите метокарбамол. Хотя это дорого, нет ничего, что могло бы контролировать тремор так же хорошо, как инъекционный метокарбамол. Если вы попали в джем и у вас есть только таблетированная форма, ее можно растолочь, смешать с водой и дать ректально, хотя это займет значительно больше времени, чтобы подействовать.

N-ацетилцистеин

Ацетилцистеин защищает печень, пополняя запасы глутатиона, антиоксиданта, который предотвращает повреждение от активных форм кислорода.Чаще всего он используется при токсичности ацетаминофена, но его можно назначать вместе с SAMe для лечения других гепатотоксинов, таких как ксилит, цианобактерии, саговые пальмы и аматоксины, среди прочих. Перед введением ацетилцистеин следует развести до 5% раствора, и его можно вводить перорально или внутривенно через фильтр. При приеме внутрь его следует дополнительно разбавить чем-нибудь сладким, потому что он имеет очень резкий запах и вкус серы (тухлых яиц).

Налоксон

Большинство ветеринаров знают, что налоксон можно использовать для устранения воздействия опиоидов, но знаете ли вы, что его также можно использовать для лечения тяжелой депрессии ЦНС, вызванной некоторыми другими токсинами? В Центре контроля отравлений животных мы обнаружили, что высокие дозы налоксона (0.1 мг/кг) хорошо справляется с комой, которая возникает, когда животные получают большие дозы ибупрофена. Мы также успешно использовали его при токсичности этанола и для лечения брадикардии, вызванной циклобензаприном. Если у вашего животного наблюдается тяжелое угнетение ЦНС неизвестной причины, попробуйте дать ему дозу налоксона. Если это помогает, помните, что могут потребоваться повторные дозы, когда симптомы вернутся.

Пропранолол

Пропранолол является неселективным бета-блокатором, который в основном используется для лечения синусовой тахикардии от шоколада, амфетаминов, СИОЗС, 5-HTP и других стимуляторов.Если у вашего пациента также гипертония, предпочтительнее бета-1-специфический блокатор, такой как эсмолол, но если у вас есть только пропранолол, вы часто можете дать немного ацепромазина, чтобы снизить кровяное давление, а затем дать пропранолол. В случае токсичности альбутерола пропранолол фактически является противоядием, которое замедляет частоту сердечных сокращений и устраняет гипокалиемию без необходимости добавления калия.

Атипамезол

Атипамазол представляет собой альфа-2-блокатор, обычно используемый в ветеринарных клиниках для отмены действия дексмедетомидина и ксилазина.Его также можно использовать для купирования клинических симптомов других альфа-агонистов, таких как клонидин, гуанфацин, тизанидин, имидазолин и оксиметазолин, деконгестанты и глазные капли, а также противоблошиные ошейники, содержащие амитраз.

Лекарства от токсичности аматоксина: антидоты, прочее

Автор

Дуглас С. Ли, доктор медицины  Лечащий врач, отделение неотложной медицины, Неапольская общественная больница

Дуглас С. Ли, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины

Раскрытие информации: ничего не подлежит раскрытию.

Соавтор (ы)

Сюзанна Бентли, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения , доцент кафедры неотложной медицины и медицинского образования Медицинской школы Икан на горе Синай; Медицинский директор симуляционного центра в больничном центре Элмхерста

Сюзанна Бентли, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи, Американская медицинская ассоциация, Американская ассоциация женщин-врачей, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Теодор Баниа, доктор медицины  Директор программ, заместитель директора по исследованиям, доцент кафедры неотложной медицины, отделение токсикологии, больничный центр Св. Луки-Рузвельта, Колумбийский университет

Теодор Баниа, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ. : Американский колледж врачей неотложной помощи, Американская медицинская ассоциация, Медицинское общество Нью-Мексико, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: Информация не раскрывается.

Мэтью Р. Денни, MD, MPH Штатный врач, отделение неотложной медицины, Медицинский центр долины Санта-КлараКлинический инструктор, отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Стэнфордского университета

Мэтью Р. Денни, MD, MPH является членом следующих медицинские общества: Американский колледж врачей скорой помощи

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Главный редактор

Стивен Л. Торнтон, MD , адъюнкт-профессор, отделение неотложной медицины (медицинская токсикология), больница Канзасского университета; Медицинский директор Центра токсикологии при больнице Канзасского университета; Штатный медицинский токсиколог, Детская больница милосердия

Стивен Л. Торнтон, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия клинической токсикологии, Американский колледж врачей неотложной помощи, Американский колледж медицинской токсикологии

Раскрытие информации: Ничего не раскрывается.

Дополнительные участники

Тимоти Э. Корден, доктор медицины , доцент педиатрии, содиректор Центра исследований травм, Медицинский колледж Висконсина; Заместитель директора, PICU, Детская больница Висконсина

Тимоти Э. Корден, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Phi Beta Kappa, Общество медицины критических состояний, Медицинское общество Висконсина

Раскрытие информации: ничего не раскрывается .

Благодарности

Джеффри Гленн Боуман, MD, MS Consulting Staff, Highfield MRI, Columbus, Ohio

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Эндрю К. Чанг, MD Доцент, отделение неотложной медицины, Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Медицинский центр Монтефиоре

Эндрю К. Чанг, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины, Американская академия неврологии, Американский колледж врачей неотложной помощи и Общество академической неотложной медицины

.

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Майкл Ходжман, MD Ассистент клинического профессора медицины, отделение неотложной медицины, Bassett Healthcare

Майкл Ходжман, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж медицинской токсикологии, Американский колледж врачей, Медицинское общество штата Нью-Йорк и Медицинское общество дикой природы

.

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Michael E Mullins, MD Ассистент-профессор отделения неотложной медицины Вашингтонского университета в Медицинской школе Сент-Луиса; Лечащий врач, отделение неотложной помощи, Barnes-Jewish Hospital

Майкл Э. Маллинз, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии клинической токсикологии и Американского колледжа врачей скорой помощи

.

Раскрытие информации: Владение акциями Johnson & Johnson Нет; Владение акциями Savient Pharmaceuticals Нет

Асим Тарабар, доктор медицины Ассистент профессора, директор отделения медицинской токсикологии, отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Йельского университета; Консультирующий персонал, отделение неотложной медицины, Йельская больница Нью-Хейвен

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Джеффри Р. Такер, MD Ассистент-профессор, кафедра педиатрии, отделение неотложной медицины, Медицинский факультет Университета Коннектикута, Детский медицинский центр Коннектикута

Раскрытие информации: Заработная плата Merck

John T VanDeVoort, PharmD Региональный директор аптеки Sacred Heart & St. Joseph’s Hospitals

John T VanDeVoort, PharmD, является членом следующих медицинских обществ: Американское общество фармацевтов системы здравоохранения

Раскрытие: Нечего раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Медицинский центр Университета Небраски, Фармацевтический колледж; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Нечего раскрывать.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИЧНОСТЬ | Аннотация

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТОКСИЧНОСТЬ

Робин Кэмпбелл

Лекарственная токсичность относится к уровню повреждения, которое соединение может нанести организму.Токсические эффекты лекарств зависят от дозы и могут воздействовать на всю систему, например, на ЦНС или на конкретный орган, например печень. Токсичность – это степень, в которой химическое вещество или определенная смесь веществ могут нанести вред организму. Токсическая реакция возникает, когда яд насекомого или паука действует как яд в организме. Этот тип реакции может возникнуть в результате одного укуса или укуса высокотоксичного насекомого или паука или в результате множественных укусов или укусов насекомых или пауков, которые обычно не считаются ядовитыми.Ваш возраст, вес и состояние здоровья также влияют на результат. Отравление может вызвать краткосрочные последствия, такие как кожная сыпь или непродолжительное заболевание. В серьезных случаях это может привести к повреждению головного мозга, коме или смерти. Интоксикация этанолом является наиболее распространенным типом острого отравления, а самоубийство в результате передозировки медицинских препаратов является наиболее распространенным типом самоубийства в результате отравления. Смерть от острого отравления чаще всего наступает в результате вдыхания дыма или употребления запрещенных наркотиков. Если это так, вы можете подвергнуть себя риску случайной передозировки безрецептурного (безрецептурного) лекарства от боли или лихорадки.Обезболивающие препараты, как правило, безопасны, если их принимать по назначению. Но прием слишком большого количества этих лекарств может привести к повреждению печени, желудочному кровотечению и заболеванию почек. Наиболее токсичные рекреационные наркотики, такие как ГОМК (гамма-гидроксибутират) и героин, имеют смертельную дозу, менее чем в 10 раз превышающую обычную эффективную дозу. По определению, токсичные отношения — это отношения, характеризующиеся поведением токсичного партнера, которое эмоционально и нередко физически вредит партнеру.Токсичные отношения характеризуются незащищенностью, эгоцентризмом, доминированием, контролем. Побочный эффект – это нежелательный физический симптом, вызванный приемом лекарства или прохождением лечения или терапии. Побочные эффекты могут варьироваться от относительно незначительных симптомов, таких как сонливость или расстройство желудка, до серьезных последствий, таких как повреждение печени, а иногда даже опасных для жизни или потенциально смертельных последствий. Прогноз зависит от продолжительности и степени воздействия, а также тяжести неврологического повреждения.В некоторых случаях воздействие нейротоксинов или нейротоксикантов может привести к летальному исходу. В других случаях пациенты могут выжить, но не полностью выздороветь. В других ситуациях многие люди полностью выздоравливают после лечения. Токсичность таллия привела к его использованию (в настоящее время прекращено во многих странах) в качестве яда для крыс и муравьев. Его называют «ядом отравителя», поскольку он бесцветен, не имеет запаха и вкуса; его медленно действующие, болезненные и широкомасштабные симптомы часто наводят на мысль о множестве других болезней и состояний.Чрезмерное употребление лекарств — это чрезмерное использование лекарств, при котором пациент принимает ненужные или чрезмерные лекарства. Люди, которые считают, что они принимают слишком много лекарств, склонны не следовать инструкциям своего врача по приему лекарств. Аллергия означает, что ваше тело считает лекарство вредным. Отторгает препарат при аллергической реакции. Это может быть легким или сильным. Это может произойти через несколько часов после приема препарата или через 2 недели. Токсичность лекарства может возникнуть, когда человек употребил дозу наркотика, которая слишком высока для него.Это также может произойти, когда печень и / или почки человека не могут нормально функционировать и выводить лекарство из кровотока. Это может привести к его накоплению с течением времени, пока оно не начнет вызывать проблемы. J токсичность зависит от множества факторов: дозы, продолжительности и пути воздействия (см. Второй модуль), формы и структуры самого химического вещества, а также индивидуальных особенностей человека. факторы. Тело при вдыхании, проглатывании (приеме пищи) или абсорбции, или при прямом контакте с химическим веществом. Люди, животные или растения; яд.Экологические токсины могут воздействовать на развивающийся мозг с помощью различных механизмов. Некоторые токсины, такие как ртуть, вызывают гибель клеток и изменяют миграцию и пролиферацию клеток (101, 104). Свинец нарушает нейротрансмиссию, синаптогенез и синаптическую обрезку (101, 104, 110). Природные токсины – это химические вещества, которые естественным образом вырабатываются живыми организмами. Эти токсины не вредны для самих организмов, но могут быть токсичными для других существ, включая человека, если их съесть. Микотоксины представляют собой токсичные химические продукты, образуемые грибками, которые могут расти на посевах в поле или после сбора урожая.Храните потенциальные яды в их оригинальных контейнерах. Не перекладывайте их в пищевые контейнеры, такие как молочные кувшины, кофейные банки или бутылки из-под газировки. Храните пищу и потенциальные яды отдельно; храните их в разных шкафах. Ботулинический токсин. Ученые расходятся во мнениях относительно относительной токсичности веществ, но они, кажется, согласны с тем, что ботулинический токсин, вырабатываемый анаэробными бактериями, является наиболее токсичным известным веществом. Его ЛД50 ничтожно мала — максимум 1 нанограмм на килограмм может убить человека. Токсин — это ядовитое вещество, вырабатываемое в живых клетках или организмах; таким образом исключаются синтетические токсиканты, созданные искусственными процессами…. Токсины сильно различаются по своей токсичности: от обычно незначительной (например, укус пчелы) до почти мгновенно смертельной (например, ботулинический токсин). Оба типа миндаля, горький и сладкий, содержат амигдалин, химическое соединение, которое может превращаться в цианид, но горький миндаль имеет самые высокие уровни. Угарный газ (CO) является причиной большинства смертей от немедикаментозных отравлений в Соединенных Штатах. Бытовые товары, такие как чистящие средства, средства личной гигиены и средства для местного применения, а также пестициды, входят в первую десятку веществ, ежегодно вызывающих отравление.Фармакология занимается лекарствами и их химическими свойствами или характеристиками, их механизмом действия, физиологическим ответом на лекарства и клиническим применением лекарств.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *