Средства от токсикоза: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Средство от токсикоза во время беременности

В данной статье будет рассмотрена тема, которая поможет разобраться в вопросе, мучающем многих беременных девушек: какое средство от токсикоза наиболее эффективно и действенно, способно улучшить самочувствие в этот сложный период?

Неприятное проявление встречается у 70 % женщин

Что такое токсикоз?

Токсикоз сопровождает многих женщин в положении, особенно в первом триместре, а некоторых даже дольше. Этот неприятный диагноз говорит о том, что в организме в данный момент происходит отравление, за счет накопления токсинов.

Они вырабатываются из-за многих причин, но от чего зависит токсикоз, конкретно очень сложно ответить:

  • гормональное изменение;

  • психологическая блокада;

  • плацентарный рост;

  • наследственность;

  • многоплодная беременность;

  • возраст выше 30 лет;

  • защитная реакция.

Это состояние опасно для женщины в положении, так как проявляется оно плохим самочувствием, отсутствием аппетита, постоянной тошнотой, рвотой и головокружением, возможно даже обезвоживание. Такие симптомы отрицательно влияют на плод и его рост, так как он испытывает дефицит необходимых веществ.

Рвота в первом триместре

Не стоит путать данное состояние с диагнозом, который относится к нарушению в функционировании щитовидной железы. Тиреотоксикоз – совсем другое заболевание, не относящееся непосредственно к беременности.

Для лечения токсикоза сегодня используют перечень методов, многие из которых появились сравнительно недавно, считаются современными. Стоит помнить, что не всем одинаково подходят определенные методики, необходимо их подбирать индивидуально. Только в этом случае можно определить, как предотвратить токсикоз именно Вам.

Лекарственные средства

Прием лекарств может спасти

При проявлении первых признаков токсикоза нужно предупредить об этом своего гинеколога, который определит степень его действия на организм, и назначит необходимое лечение. В особо тяжелых случаях терапия проходит под наблюдением доктора, в стационаре. При этом лекарства вводятся внутривенно, так как все, что принимается перрорально, не задерживается надолго в организме, выводится со рвотными массами.

Легкая форма

В данном случае рвота происходит до 5 раз за день, при этом присутствует аппетит, и общее состояние не ухудшается. При таком течении все анализы в норме, а лечение проходит в домашних условиях.

Как спастись от токсикоза в легкой форме:

Витаминизация организма – важная составляющая в начале беременности

  1. Витамины. Для того, чтобы организм не страдал от нехватки витаминов, которые необходимы как будущей матери, так и ребенку, нужно постоянно принимать поливитамины курсами. Также они могут немного облегчить положение, уменьшить количество рвотных рефлексов.
  2. Церукал – противорвотное средство, которое разрешено, с уточнением, во время беременности. Оно поможет предотвратить неприятный синдром, при этом, не оказывая неблагоприятного воздействия на плод.
  3. Энтеросгель – отличный помощник, так как его адсорбирующие свойства способны выводить токсины из организма, уменьшая тошноту.
  4. Седативные препараты. К ним относится настойка пустырника или валерианы, которая будет создавать психологическое и эмоциональное спокойствие.
  5. Часто накопление токсинов в организме происходит из-за плохой работы печени, которая не справляется со своей работой в период беременности. В таком случае назначают Хофитол от токсикоза или Эссенциале Форте — препараты, которые наладят функционирование печени.

Эффективное средство с хорошим составом

Средняя и тяжелая форма

В данном случае состояние беременной намного хуже предыдущего, рвота происходит от 10 раз в день и выше, при этом пища не задерживается в организме, что осложняет поступление питательных веществ, необходимых ребенку. Во время сдачи общих анализов проявляется патологическое состояние, при котором необходима помощь специалиста, в стационарных условиях.

Наблюдение врачей в стационаре поможет справиться с неприятными последствиями

  1. Лекарство от токсикоза первой необходимости – это раствор глюкозы внутривенно, совместно с противорвотными и витаминными средствами. Данная смесь поможет избежать обезвоживания и голодания матери и плода.
  2. Также обязательна инфузионная терапия, в среднем 3 л в сутки, которая спасет от обезвоживания.
  3. Метоклопромид – медикаментозное средство, которое помогает быстрому переваривание пищи и прохождению ее через желудок, тем самым уменьшая приступы рвоты.
  4. Препараты для правильной работы печени также необходимы. Названия их перечислены выше.
  5. Успокаивающие настойки помогут облегчить состояние беременной и при тяжелом течении патологии.
  6. В крайнем случае приступают к иммуноцитотерапии, когда под кожу беременной вводят лимфоциты мужа. Процедуру проводят в стационаре, после полного обследования мужчины. Это помогает организму женщины привыкнуть к чужеродным клеткам внутри себя, после чего должно быть значительное облегчение самочувствия.
  7. Меклозин – лекарство против укачивания, позволяет убрать симптомы головокружения и тошноты, улучшить общее состояние.
  8. Часто в этот период случается приступ изжоги, из-за активного роста матки, и постоянной рвоты, которая воздействует на стенки желудка. Медики советуют принимать фосфалюгель от токсикоза, успокаивающий раздраженный желудок.

Если при длительном приеме препаратов улучшения не возникает, в медицинском учреждении могут посоветовать прервать беременность.

Народные методы борьбы

Многие народные средства от токсикоза оказывают очень действенный эффект, важно только найти тот, который справляется с неприятными проявлениями организма. Женщины в начале беременности готовы попробовать каждый из предложенных вариантов, только чтобы избавиться от воздействия токсинов.

  1. Тошнота обычно бывает после сна, поэтому важно до того, как подняться с постели, съесть что-то, что запустит работу желудочно-кишечного тракта. Это могут быть орешки, печенья, конфеты или сухарики от токсикоза.
  2. Хорошо помогает лимонная вода, которую всегда можно взять с собой в бутылке на работу или в общественный транспорт.
  3. Справиться с тошнотой может увеличение в пище кислых продуктов – лимона, апельсина, яблока, квашенной капусты.
  4. Частые пешие прогулки на любом сроке полезны будущей маме и ребенку. Свежий воздух и насыщение кислородом – отличные лекарства от токсикоза.
  5. Стоит увеличить потребление чистой воды, которая будет способствовать выведению вредных веществ из организма.
  6. Напитки, содержащие мяту, окажут благоприятное воздействие на организм и самочувствие. Можно заваривать чай с мятными листиками, мелиссой и цветами ромашки. Данный состав обладает успокаивающими и противовоспалительными свойствами.
  7. Компоты и морсы без сахара – отличные напитки, которые будут питать организм витаминами и справляться с приступами тошноты.
  8. Корень имбиря – средство на любителя, но многим помогает его специфический вкус отбить неприятные ощущения. Можно кушать его кусочками или заваривать с ним чай.
  9. Медовая вода – это то, что спасает от токсикоза многих женщин. Важный пункт – отсутствие аллергической реакции на мед. В теплой воде необходимо растворить мед, пить жидкость небольшими глотками.
  10. На подушку можно капнуть каплю эфирное масло мяты, ее запах поможет отступить утренней тошноте.
  11. Леденцы и мятные жевательные резинки – не очень полезный, но во многих случаях действенный метод. Помогает в экстренных ситуациях, быстро справиться с приступом.

Освежающая вода с лимоном

СОВЕТ: Народное средство от токсикоза в виде фитотерапии хорошо помогает многим, но имеет ряд противопоказаний, в зависимости от вида травы. Необходимо проконсультироваться с наблюдающим врачом перед приемом отваров и чаёв из трав.

Озонотерапия при беременности

Озонотерапия при беременности

Озонотерапия от токсикоза – метод, который получил успех среди женщин в положении. Во время данной процедуры происходит насыщение специальным озоновым раствором организма, который благоприятно воздействует на состав крови, уменьшает окислительные процессы в организме, налаживает работу антиоксидантов.

Состояние беременной становится значительно лучше, неприятные симптомы отступают. Озонотерапия оказывает благоприятное воздействие на ход беременности.

Для борьбы с токсинами концентрация озона может достигать 2 мг/мл, но окончательную цифру скажет врач, ведущий беременность. Растворенный в физрастворе озон вводится внутривенно, в течение 8-10 дней.

Фото аппаратуры для озонотерапии

Доказано, что данная терапия оказывает благотворительное воздействие не только на токсикоз, но и на развитие ребенка, быструю адаптацию его после рождения, а также на скорейшее восстановление матери после родов.

Физиотерапия

Интересно, но факт, что физиотерапия от токсикоза – действенное средство, которое помогло многим справиться со своим недугом. Данный метод отличается от других тем, что не вызывает аллергических проявлений, воздействует только на необходимую зону, при этом, не затрагивая соседних участков. Физиопроцедуры можно совмещать с другими видами лечения, побочных эффектов не будет.

Физиопроцедуры для беременных

Таблица – Лечение токсикоза физиопроцедурами:

Наименование терапии

Описание

Гальванизация Проводится на нервных окончаниях воротниковой зоны, с помощью гальванического тока. Достаточно 10 процедур, чтобы почувствовать улучшение.
Электрофорез Проводится воздействие электрическим током на зону воротника или солнечного сплетения, блокируя излишнее слюноотделение и приступы тошноты. В качестве препаратов используют кальций и витамин B.
Иглоукалывание Воздействие иглами на специальные точки поможет избавиться от наступающей тошноты и рвотных рефлексов, а также ускорить кровообращение и вывод вредных веществ из организма.
Талассотерапия Для облегчения симптомов чаще используют дыхание морским воздухом. Реже применяют обертывание водорослями и обливание морской водой, которые способствуют открытию пор и очищению организма.
Точечный массаж Позволяет расслабиться, отвлечься от навязчивых симптомов. Особенно помогает, если признаки токсикоза обусловлены психологическими проблемами.
Баротерапия
Воздействие на кровообращение низким или высоким атмосферным давлением. Инструкция использования метода при беременности предполагает отсутствие противопоказаний.
Электросон Происходит торможение импульсов под воздействием электрического тока, при этом приступы токсикоза отступают.

Иглоукалывание

Цена на все процедуры совершенно отличается друг от друга. Некоторые услуги можно получить по страховому полису и направлению от гинеколога, если поликлиника имеет специальное оборудование для этого.

Например, гальванизация и электрофорез – широко используемые процедуры, которые предоставляются в большинстве больниц бесплатно.

Барокамера для проведения баротерапии

Другие методы не так часто встречаются в государственных медицинских учреждениях, поэтому стоит быть готовым к тому, что за необходимое количество сеансов стоит заплатить определенную сумму.

Что можно спутать с признаками токсикоза при беременности?

Эндотоксикоз

Часто девушка, не уверенная в своей беременности, может спутать симптомы эндотоксикоза с беременностью. Эндотоксикоз – это патология организма человека, при которой возникает скопление токсических веществ, эндогенной и экзогенной природы, вызывающих отравление. При этом симптомы очень похожи на токсикоз при беременности.

Эндотоксикоз – важно вовремя распознать симптомы заболевания

При возникновении признаков интоксикации стоит срочно обратиться в поликлинику, за врачебной помощью. В лабораторных и клинических условиях диагноз будет уточнен, после чего будет назначена терапия по очищению организма от токсинов и блокировании источника отравления. Зачастую используют хирургический метод, для извлечения пораженного участка внутри организма.

Важно знать отличия, чтобы вовремя определить, отравление или токсикоз в данный момент доминируют над женщиной?

Симптомы эндотоксикоза:

  • повышенная температура;
  • непрекращающаяся тошнота;
  • повышенное потоотделение;
  • слабость и сонливость;
  • боли во внутренних органах, в зависимости от того, в каком органе происходит интоксикация.

Алкогольный токсикоз

Синдром алкогольной интоксикации

Токсикоз от алкоголя происходит всегда после большого количества выпитых спиртных напитков. При употреблении внутрь более 0,1 промилле любого алкогольного напитка внутри происходит общая интоксикация, которая выражается в особых признаках.

Увеличение количества этанола в крови происходит по нарастающей, при значительно опьянении можно почувствовать первые признаки отравления, они же будут присутствовать еще несколько дней спустя приема горячительной жидкости.

К симптомам относят:

  • тошнота;
  • рвота;
  • головокружение;
  • головная боль;
  • спутанное сознание;
  • несвязная речь;
  • сильная жажда.

Не стоит увлекаться спиртным

В таком случае отлично помогает вывести токсины из организма адсорбирующий препарат, например, Полисорб. В зависимости от возраста и веса принимают раствор препарата, соответствуя аннотации. Стоит заметить, что этот порошок от токсикоза при беременности также широко используется. Подробнее о данной теме можно узнать, если посмотреть видео в этой статье.

Частые вопросы врачу

Как справиться с приступами рвоты?

Здравствуйте, меня зовут Ирина. Срок беременности 9 недель. Последнее время очень тяжело стало справиться со рвотным рефлексом, особенно по утрам, в общественном транспорте. Можно ли как-то без вмешательства медикаментозных препаратов решить эту проблему? Не хочу ложиться в больницу! Посоветуйте, что пить от токсикоза из народной медицины?

Здравствуйте, Ирина. Хочу предупредить Вас, что рвота более 9-10 раз в день требует лечения в стационаре, под наблюдением врача, чтобы избежать обезвоживания организма. С собой в транспорт может брать воду с лимоном, легкие перекусы из кислых фруктов, печенья и конфет, чтобы отстранить приступ на время. Некоторым помогает жевательная резинка с мятой.

Разрешен ли Церукал?

Здравствуйте, меня зовут Дарья. При беременности появился токсикоз, рвет до 6 раз за день, несколько раз утром. Посоветовали таблетки Церукал, когда совсем плохо, но прочитала в аннотации, что они противопоказаны до 6 месяца беременности. Как быть, можно ли их принимать?

Здравствуйте, Дарья! Хочу заметить, что многие медикаменты, как и препараты от токсикоза, имеют в описании противопоказания для беременных и кормящих женщин. Церукал применяют при беременности на начальных сроках, когда польза от этих таблеток превышает значимость возможных побочных эффектов.

В Вашем случае советую присмотреться к другим средствам, более щадящим, исходя из количества рвотных позывов. Полезнее будет обратиться к своему лечащему врачу за помощью, он назначит корректное лечение, которое не принесет вреда вам и плоду.

Средство от токсикоза при беременности

Натуральное средство от токсикоза при беременности Morcal Oil – ваша безопасная помощь при тошноте

Многие будущие мамы не понаслышке знают, что такое токсикоз. Чаще всего он проявляется во время первого триместра беременности и может доставлять большой физический и психологический дискомфорт беременной. Причина токсикоза у беременных может быть совершенно разной. Он может проявляться в ответ на определенную пищу или запах, либо вследствие гормональных изменений.

Важно в это время найти эффективное и натуральное средство от токсикоза при беременности. Мы рекомендуем остановить ваш выбор на масле Morcal Oil от компании Беби Тева, которое мягко и бережно позаботиться о вас, и тошнота при беременности на ранних сроках пройдет. Натуральное масло разработано специалистами в Израиле и с помощью ароматерапии мягко воздействует на организм.

СВОЙСТВА

Morcal Oil – лучшее средство от тошноты во время беременности!

  • Натуральное масло Morcal Oil, принцип действия которого основан на ароматерапии, – это удобная и эффективная альтернатива пероральным препаратам.
  • Состав масел тщательно подобран с учетом особых ароматов, которые положительно воспринимаются женщинами в период беременности.
  • Средство от токсикоза при беременности Morcal Oil поможет вам облегчить тошноту, вы расслабитесь, снимете стресс, раздражение, восстановите нормальное самочувствие.

 

ПРИМЕНЕНИЕ

Во время плохого самочувствия рекомендуется нанести несколько капель масла Morcal Oil на ткань, за уши или нюхать прямо из бутылочки.

Токсикоз при беременности – как с ним бороться. Рекомендации:

  • В состав пищи должны входить продукты, богатые белком: яйца, кисломолочные продукты, сыр. Следует употреблять углеводы, но только те, что содержатся, во фруктах, а не в конфетах и булочках. Не употребляйте жирную, острую и обильную пищу. Это провоцирует тошноту. Температура еды не должна вызывать дискомфорт при ее употреблении.
  • С утра необходимо легко позавтракать в постели, например, припасенным с вечера яблоком или йогуртом. После еды необходимо полежать, это снизит тошноту.
  • Не запивайте еду и временно исключите супы из своего рациона. Пейте много между приемами пищи. При тошноте помогает пара глотков минеральной газированной воды или чая с лимоном.
  • Старайтесь больше гулять на свежем воздухе, больше проветривать помещение, спать при открытом окне, и тогда тошнота при беременности доставит вам меньше неприятностей.

СОСТАВ

В составе масла Gummy Oil только натуральные компоненты!

Имбирное масло
Масло грейпфрута
Масло кардамона

Ginger Oil
Grapefruit Oil
Cardamon Oil

О СОСТАВЕ

100% натуральные компоненты, не содержит химических добавок и консервантов.
имбирное масло (ginger oil), масло грейпфрутa (grapefruit oil), масло кардамонa (cardamom oil).

ТОП-5 лучших средств от токсикоза: психосоматика, питание, ароматерапия

Токсикоз при беременности – обычное состояние для многих женщин. И у каждой будущей мамочки – свой путь к легкой, радостной жизни без утренней тошноты.

Fotolia

Подобрать ключик к своему токсикозу, если причиной его возникновения является не глобальные проблемы со здоровьем, не так уж и сложно. Главное – терпение и такт по отношению к собственному телу.



ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ: Вся правда о партнерских родах: что должны знать будущие родители

Токсикоз с точки зрения психосоматики

Сейчас мы озвучим тезис, который может вызвать жесткое внутреннее чувство протеста. Но не спешите с выводами – иногда горячий внутренний протест вызывают у нас именно истинные утверждения. Итак: специалисты по психосоматике утверждают: у женщин, которые ждут ребенка от любимых мужчин, токсикоза не бывает. Жесткое утверждение, правда? Но повторимся: не спешите протестовать. К этому постулату у специалистов по психосоматике есть масса дополнений:


  • Токсикоз при беременности может возникать, если мужчина не очень обрадовался вести о беременности. В этом случае у женщины может возникнуть внутреннее напряжение, которое будет усиливать желание организма избавиться от «нагрузки» — токсикоз ведь имеет именно это значение.
    Больше информации о здоровье ребенка этой зимой вы найдете ЗДЕСЬ
  • Токсикоз при беременности может возникать, если мужчина очень сильно хочет сына и слышать не хочет о том, может родиться дочь. Опять-таки: внутренняя неуверенность женщины в желанности ее ребенка может усиливать тошноту.
  • Психосоматической основой для токсикоза при беременности может быть неуверенность в завтрашнем дне: низкая зарплата мужа и страх перед материальными трудностями, отсутствие квартиры, плохие отношения с родственниками со стороны мужа и т.д.
  • Проверьте эту часть своей жизни: иногда понимания внутренней сути своей проблемы спасает от ее следствий, в данном случае – от токсикоза. С этой точки зрения у вас все хорошо? Тогда отнеситесь к своему токсикозу как к чисто физиологии и принимайте соответствующие решения.

    САМАЯ АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ЗДОРОВЬЕ И ПРАВИЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ ВАШИХ ДЕТЕЙ на САЙТЕ moirebenok.ua

Чем укротить токсикоз

  • Цитрусовые – одно из лучших средств при токсикозе. Ароматная долька апельсина, грейпфрута, памелы, лайма или лимона, съеденные в первую минуту после пробуждения могут перенастроить ваш организм на жизнь без тошноты.
  • Мята и мелисса – еще одно средство от токсикоза. Мятные конфеты, чай с этими травами или холодный напиток с ними и с ложечкой меда – очень даже неплохое, проверенное тысячами беременных женщин, средство от токсикоза.
  • Fotolia.com

  • Ароматерапия – один из самых безопасных и в то же время эффективных средств от токсикоза. Исключение – индивидуальная непереносимость каких-то запахов. Ароматы чайного дерева, эвкалипта и мелиссы оказывают бодрящее действие на весь организм и дают возможность унять тошноту.
  • Избавиться от токсикоза помогает и завтрак в постель – традиционный для всех гинекологов совет. А их профессиональному опыту можно доверять! Крекеры, банан, цельнозерновой хлеб с сыром – выбор продуктов для первого завтрака в постель может быть очень обширным. Экспериментируйте!И помните: даже если у вас пока что не получается обуздать токсикоз, продет совсем немного времени и его укротит время – в большинстве случаев утренняя тошнота проходит в конце первого триместра. Потерпите, время летит незаметно.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:
Ученые рассказали, каким должен быть идеальный зимний завтрак
Кашель у ребенка: лечим смехом и играми

 



Мнение редакции может не совпадать с мнением автора статьи.

Использование фото: П.4 ст.21 ЗУ “Об авторских и смежных правах – “Воспроизведение с целью освещения текущих событий средствами фотографии или кинематографии, публичное сообщение или сообщение произведений, увиденных или услышанных во время таких событий, в объеме, оправданном информационной целью.”

Сильный токсикоз | Полисорб МП

Симптомы токсикоза не очень приятны, а за все время беременности женщина может столкнуться с ними несколько раз. Первый — с 5 по 18 недели — ранний; второй раз после 28 недели — это поздний токсикоз (гестоз).

По степени тяжести выделяют три вида раннего токсикоза:

  • Легкий. Обычно он характеризуется тошнотой, утренней рвотой, слабостью и общим недомоганием. Возможно умеренное снижение веса (не более 3 килограмм за 2 недели). В анализах крови и мочи не выявляют никаких нарушений.

  • Средний. Для него характерны: частая рвота, тошнота, потеря аппетита, головокружения, стремительное снижение веса (от 3 до 5 килограмм за неделю). Возможны частые запоры и скудный объем суточного выделения мочи. В анализах крови замечается снижение количества эритроцитов.

  • Тяжелый (Сильный токсикоз). Рвота свыше 10 раз в день. Стремительная потеря массы тела (более 5 кг за полторы недели). Сильная слабость, частые головокружения, возможны обмороки. В анализах наблюдаются отклонения от норм. В крови — повышенное содержания креатинина и мочевины, пониженное количества общего белка и глюкозы; в моче выявляют белок, кетоновые тела, ацетон.

Обычно, в ранний период беременности женщина испытывает легкую или среднюю формы токсикоза, которые не требуют особого лечения. Ведь для того чтобы избавиться от столь неприятных симптомов, достаточно принимать адсорбирующие средства. Хорошим примером такого препарата является Полисорб — энтеросорбет нового поколения. Он помогает избавить организм от эндотоксинов, вырабатывающихся в период беременности у женщины в больших количествах. Тем самым устраняет причину легкой и средней формы токсикоза у женщин.

Нередко женщины страдают от сильного токсикоза, и в этом случае Полисорб и другие средства вам помочь не смогут — здесь необходимо врачебное наблюдение. Ведь игнорирование симптомов сильного токсикоза может привести к возникновению опасных болезней, которые могут нести угрозу жизни матери и её ещё не рожденному малышу.

Постоянная неукротимая рвота и полная потеря аппетита доводят организм до состояния обезвоживания, как следствие большинство полезных и необходимых веществ не усваиваются, из-за этого происходит нарушение развития плаценты, а это приводит к угрозе выкидыша. Поскольку организм женщины подвергается истощению, появляется вероятность полиорганной недостаточности, которая может привести к смерти, если не прибегнуть к искусственному прерыванию беременности.

Если вы страдаете от подобных симптомов, вам необходимо как можно скорее обратиться к врачу. Только он назначит вам правильное и необходимое лечение. Вероятнее всего, вам придется провести некоторое время в стационаре, где вам окажут помощь: помогут остановить рвоту и восстановить водно-солевой баланс (не исключено применение капельниц) и назначат сбалансированную диету.

Если токсикоз первого триместра обычно не требует специального лечения и носит коротковременный характер, то гестоз всегда нуждается в повышенном врачебном внимании, поскольку представляет большую опасность здоровью матери и будущему ребенку. Первичные признаки (частая рвота и постоянная тошнота) могут отсутствовать, а патологические процессы внутри — прогрессировать, поэтому в период третьего триместра нужно обязательно проходить регулярное обследование в больнице.

Причины позднего токсикоза.

Его могут спровоцировать, как имеющиеся в момент вынашивания патологии (например: гипертония, сахарный диабет, ожирение и тп.), так и различные нарушения работы любой системы организма женщины (сердечно-сосудистая, половая, эндокринная и др.). Токсикоз во время беременности может возникнуть даже из-за неправильно выбранной диеты.

Помимо системных и хронических заболеваниям к причинам возникновения также можно отнести: крупный размер плода, большое количество амниотической жидкости, малый промежуток между родами, многоплодную беременность, пагубное воздействие вредных привычек и тп.

Симптомы позднего токсикоза:

  • отеки конечностей и лица;

  • звон и шум в ушах;

  • судороги;

  • сильная и частая рвота;

  • частые головные боли, головокружения;

  • нарушение работы моче-выделительной системы;

  • повышенное артериальное давление;

  • предобморочные состояния и потери сознания;

  • увеличение массы тела из-за задержки жидкости в организме.

Чем опасен поздний токсикоз?

Он может вызвать нарушения в развитии плода и навредить здоровью женщины.

Нарушение водно-солевого обмена приводит к тому, что в организме женщины накапливается большое количество жидкости. Как следствие, нарушается целостность плаценты, из-за этого плод недополучает необходимые для развития вещества и кислород, что приводит к гипоксии плода. Из околоплодных вод не выводятся продукты обмена, а это чревато нарушением в развитии нервной системы будущего ребенка. В совокупности эти факторы могут привести к тому, что малыш, скорее всего, родится раньше срока, будет слаб и подвержен различным заболеваниям.

Пренебрегать лечением токсикоза на позднем сроке беременности — опасно. Поэтому, как только вы замечаете любые признаки гестоза, незамедлительно обращайтесь к врачу. Так, вы сохраните свое здоровье и подарите жизнь будущему малышу. В противном случае, все патологии, возникающие вследствие позднего токсикоза, могут угрожать вашей жизни. И тогда врачи будут вынуждены проводить искусственное родоразрешение.

Профилактика гестоза.

Если вы хотите избежать появления токсикоза на позднем сроке беременности, необходимо придерживаться некоторых правил:

  • Соблюдайте диету. Исключите из своего ежедневного рациона жирную, жареную, копченую и острую пищу. Старайтесь избегать употребления мучного и сладкого в больших количествах. Включите в свой рацион каши из любой крупы и молочные продукты. Раз в день в ваш рацион должны входить свежие овощи и фрукты.

  • Пейте достаточное количество жидкости (от 1-2 литров, не более). Избегайте употребления сильногазированных сладких напитков;

  • Ведите активный и здоровый образ жизни, чаще бывайте на свежем воздухе;

  • Старайтесь избегать стрессовых ситуаций и не изнуряйте себя физическими нагрузками;

  • Нормализуйте режим сна.

На протяжении всей беременности необходимо регулярно проходить обследование у гинеколога, сдавать анализы и следовать советам лечащего доктора. Так вы понизите шанс возникновения токсикоза на любом сроке, сохраните свои нервы и здоровье, ваша беременность пройдет гладко, и, скорее всего, ваш малыш родится крепким и здоровым.

Почему Полисорб подойдет вам?

  • Рекомендован к применению людям всех возрастов.

  • Не содержит консервантов, красителей и подсластителей. Нейтрален на вкус.

  • Мягко выводит вредное и нормализует микрофлору кишечника.

Дозировка препарата рассчитывается индивидуально в зависимости от его веса согласно инструкции.

Если  у Вас возникли  сложности для подсчета индивидуальной дозы препарата Полисорб, вы можете получить бесплатную консультацию по телефону: 8-800-100-19-89 или в разделе консультации.


Узнайте больше


От токсикоза не избавиться | Публикации

Сотрудники Дублинского городского университета (Dublin City University), Ирландия , обследовали около 4 тыс. женщин на 20-й неделе беременности и выяснили, что эффективных средств от токсикоза сегодня не существует. Все испытуемые получали препараты от тошноты, однако никому из них не удалось избавиться от неприятных ощущений, сообщает Daily Mail.

Более того, многие средства не только не облегчали состояние беременных, но и ухудшали его. К примеру, от имбиря у женщин появлялась изжога. Наиболее эффективной оказалась лишь акустимуляция — разновидность акупунктуры, которая предусматривает воздействие слабыми электрическими разрядами. После трехнедельного курса акустимуляции у некоторых женщин исчезла утренняя тошнота. В целом же от всех средств не было почти никакого толка.

85% женщин страдают от тошноты во время беременности, и только у половины из них в действительности бывает рвота. Врачи связывают тошноту с увеличением уровня некоторых гормонов в организме беременной женщины, однако точные причины возникновения токсикоза неясны. Ученые полагают, что утренняя тошнота помогает избежать возникновения рака груди. В 2007 году исследователи из США обнаружили, что у женщин, страдавших токсикозом беременных, онкологический недуг развивается на 30% реже, чем у тех, кого тошнота не мучила.

«Вокруг света» также рассказывал, что у женщин, страдающих во время беременности утренней тошнотой, чаще рождаются дети с высоким IQ. Врачи из «Клиники для больных детей» (The Hospital for Sick Children) в Торонто, Канада , утверждают, что гормоны, которые вызывают токсикоз у матерей, также участвуют в развитии плода.

В том исследовании принимала участие 121 женщина, забеременевшая в период с 1998 по 2003 год. Дети испытуемых проходили тесты на IQ в возрасте трех и семи лет. Специалисты также учитывали факторы, способные оказать влияние на интеллект ребенка, такие как уровень материнского IQ, количество потребляемого ею алкоголя и социоэкономический статус.

Результаты работы показали: между утренней тошнотой беременных и улучшением нейроразвития их потомства есть связь. Исследователи полагают, что тошнота — это побочный продукт изменения во время беременности уровня определенных гормонов, известных как хорионический гонадотропин человека и тироксин. Колебания уровня данных гормонов помогают организму удостовериться в том, что рост плаценты происходит правильно, и ребенок получает все жизненно необходимые питательные вещества.

Средства при токсикозе от Арго

Токсикоз мучает подавляющее большинство беременных женщин, чаще всего в первом триместре. Это явление появляется из-за резкого изменения гормонального фона, которое происходит в первые часы после оплодотворения яйцеклетки. Организм перестраивается в другой режим, от этого портится состояние женщины. Для улучшения самочувствия иногда лучше купить таблетки при токсикозе при беременности, которые легко отыскать в нашем магазине.

Некоторые не испытывают никаких дискомфортных ощущений во время первых недель беременности. Все зависит от физиологических особенностей, ведь каждая женщина разная, а значит и беременность будет протекать по-разному. Однако существует несколько типичных проявлений токсикоза:

  1. Нестабильное эмоциональное состояние.
  2. Обострение обоняния и вкусовых рецепторов.
  3. Тошнота, рвота, головокружение и диарея.

Токсикоз может начаться с первых дней задержки, тогда для него характерна диарея и потеря аппетита. Самый главный и распространенный симптом токсикоза – тошнота и рвотные позывы. 

Стадии токсикоза

На легкой стадии желудок опорожняется до пяти раз в сутки, а тяжелые формы могут приводить к тому, что рвота продолжается на протяжении полностью суток и позывы могут быть до 20 раз в сутки, а иногда и больше. Такое состояние беременной девушки приводит к негативным последствиям, так как организм обезвоживается, женщина теряет вес. В таком случае лучше обратиться к врачу, чтобы не терять драгоценное время.

Для токсикоза легкой и средней тяжести подходят препараты из нашего интернет-магазина. Они основаны на натуральных ингредиентах и никак не навредят ни женщине, ни плоду. Все товары сертифицированы и отвечают стандартам качества, прошли все проверки в соответствующих инстанциях.

Препараты призваны облегчить состояние беременной, стабилизировать работу систем ее жизнедеятельности. В результате приема натуральных средств улучшается общее состояние, и женщина становится более спокойной, уравновешенной, у нее появляется энергия. 

Заказать их можно с помощью специальной формы на нашем сайте. Отзывы покупателей смогут убедить вас в том, что продукция нашего магазина качественная и натуральная. Но перед приемом любых препаратов во время беременности лучше проконсультироваться с врачом, только он сможет дать заключение на счет употребления того или иного препарата.

Любые попытки самолечения могут навредить как самой женщине, так и ее плоду.

Механизмы токсичности лекарств и значение для фармацевтической разработки

Препарат Метаб Фармакокинет. Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 11 января. 2011 г.; 26(1): 3–14.

Опубликовано в Интернете 2010 22.12.

PMCID: PMC4707670

NIHMSID: NIHMS749476

F. Peter Guenderich

Департамент биохимии и Центра в молекулярной токсикологии, Школа медицины Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси 37232-0146

F.Peter Guengerich, Департамент биохимии и Центр молекулярной токсикологии, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси 37232-0146;

Адрес для корреспонденции: проф. Ф. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, 638B Robinson Research Building, 2200 Pierce Avenue, Nashville, Tennessee 37232-0146, США, телефон: 1 (615 ) 322-2261, факс: 1 (615) 322-3141, [email protected] См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

По оценкам, токсичность является причиной выбытия ~ 1/3 кандидатов в лекарства и вносит основной вклад в высокую стоимость разработки лекарств, особенно в тех случаях, когда они не распознаются на поздних стадиях клинических испытаний или постмаркетинговых исследований. Причины лекарственной токсичности могут быть организованы несколькими способами и включают механическую (целевую) токсичность, иммунную гиперчувствительность, нецелевую токсичность и биоактивацию/ковалентную модификацию. Кроме того, идиосинкразические ответы встречаются редко, но являются одной из самых проблемных проблем; было выдвинуто несколько гипотез относительно них.Хотя ковалентное связывание лекарств с белками было описано почти 40 лет назад, трудно установить их значение для токсичности; рассматривается новейшая литература в этой области. Разработка более полезных биомаркеров и краткосрочных анализов для быстрого скрининга токсичности лекарств на ранних этапах процесса открытия/разработки лекарств является главной целью, и некоторый прогресс был достигнут с использованием «омических» подходов.

Ключевые слова: Лекарства, токсичность, механизмы, идиосинкразические реакции, ковалентное связывание, краткосрочные анализы оценивается в > 1 долл. США.7 миллиардов. 1) Однако график количества новых одобренных препаратов в год относительно плоский. 2) Некоторые причины проблемы включают в себя трудности целевого подтверждения — при подходе к все более сложным областям заболевания — и растущие нормативные барьеры.

Подсчитано, что в процессе разработки нового лекарства учитывается в среднем от 10 000 до 25 000 отдельных химических веществ. Каковы основные причины износа соединений свинца? Серьезной проблемой 25 лет назад была плохая фармакокинетика у человека.Этот аспект был решен благодаря достижениям в понимании человеческого цитохрома P450 (P450) и других ферментов, знаниям о переносчиках и разработке прогнозирующих анализов in vitro . Однако по мере того, как проблемы с метаболизмом уменьшались, проблемы с токсичностью увеличивались (). Вместе доклиническая токсичность (животные) и побочные эффекты (человеческая токсичность) составляют ~ 1/3 случаев истощения. 2) Если исключить «ненаучные» вопросы (например, коммерческие, финансовые), то доля еще выше.

Оценки долей причин отказа от кандидатов на доклинические и клинические исследования (ок. 2000 г.). 2)

Настоящая проблема заключается в затратах ресурсов (времени и денег) на соединения, которые имеют проблемы с токсичностью и в конечном итоге должны быть исключены из разработки. Оценка токсичности и безопасности проводится на многих этапах пути открытия/разработки лекарств (). Если соединения с проблемами токсичности не будут отброшены до очень позднего времени, то потери могут исчисляться сотнями миллионов долларов и годами исследований.Таким образом, ранние решения очень важны при разработке лекарств, и первоначальные решения должны быть точными. В этом обзоре будут рассмотрены вопросы токсичности, в основном относящиеся к лекарствам.

Вопросы безопасности на разных этапах открытия и разработки лекарств. 1)

Контексты токсичности лекарств

Все соединения токсичны при высоких дозах и все безопасны при очень низких дозах, согласно аксиоме Парацельса. 3) Здесь мы рассматриваем не случайные передозировки лекарств, а токсичность и побочные эффекты при дозах, соответствующих пациентам, принимающим лекарство.То, каков контекст токсичности, повлияет на то, как подойти к вопросу обхода токсичности или разработки альтернативных соединений, которые не будут нести этой ответственности. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с сердечно-сосудистой и печеночной токсичностью ().

Таблица 1

Зоны токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг. Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb. 27.3 Печень 14,8 Тератогенные 8,0 Гематологические 6,8 центральные и периферическая нервная система 6,8 Сетчатка 6,8 Мутагенности /кластогенность 4,5 Репродуктивная токсичность 4,5 Желудочно-кишечный тракт/поджелудочная железа 3.4 Мышцы 3,4 канцерогенность 3,4 легких 2,3 Острая смерть (неопределенные причины) 2,3 Почечная 2,3 Раздражающее 2,3 Скелет (артрит/развитие костей) 1,1

Возможны несколько классификаций. То, что представлено здесь, является систематическим, описанным ранее (). 4) Другие представили альтернативные, но похожие классификации. 5)

Таблица 2

Контексты лекарственной токсичности. 4)

2

Первый контекст токсичности составляет по токсичности (или на основе механизма).То есть токсичность обусловлена ​​взаимодействием препарата с той же самой мишенью, которая вызывает желаемый фармакологический ответ. Эта концепция заключается не в конкурентном ингибировании, а скорее в том, что биологический ответ, который лекарство проявляет при связывании со своей мишенью, является одним и тем же, что вызывает как эффективное, так и токсическое действие. В принципе, с этим типом токсичности трудно бороться, потому что все классы соединений, разработанных для лечения этого заболевания, будут проявлять токсичность. Изменение цели для болезни может быть необходимо.Однако в случае статинов показана другая стратегия. Все статины обладают гиперхолестеринемическими свойствами путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, то есть мишени. Побочные эффекты статинов обусловлены также ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы в мышцах и, возможно, в других тканях, т.е. ингибируется геранилгеранилирование белков 6) . К счастью, распределение статинов между тканями может регулироваться различными транспортными белками, и хотя целевая токсичность является проблемой, ее можно контролировать путем межтканевого распределения. 7)

Второй контекст лекарственной токсичности гиперчувствительность и иммунный ответ . Например, уже много лет известны аллергические реакции на пенициллины. Концепция, разработанная в значительной степени на основе новаторской работы Ландштейнера, 8) , заключается в том, что лекарства (или их метаболиты) реагируют с белками в организме (как гаптены), индуцируя антитела и иммунные реакции. В этом примере (пенициллин) химическое вещество не является полностью стабильным и может ковалентно связываться с белками и инициировать выработку антител.

Третий контекст токсичности лекарств — нецелевая токсичность. Проблема здесь в том, что препарат не специфичен в своих взаимодействиях. Связывание с альтернативной целью является причиной токсичности. С нашими текущими знаниями о сложности биологических регуляторных путей и мультигенных семейств (например, протеинкиназы) неудивительно, что лекарство может быть не полностью специфичным. Примером является терфенадин, который связывается не только с рецептором H 1 (вызывая желаемый антигистаминный ответ), но также с каналом hERG и, таким образом, вызывая аритмии.В принципе, эту проблему можно устранить путем более тщательного скрининга и разработки лекарственных препаратов-кандидатов с более низкими значениями IC 50 и K d , поскольку более низкая доза может избежать проблемы специфичности.

Четвертый контекст токсичности лекарств биоактивация . Многие лекарства превращаются в реактивные продукты (часто называемые (реактивными) «метаболитами»). Эти объекты модифицируют белки, с которыми они реагируют, и каким-то образом вызывают токсичность, хотя механизмы их действия были уклончивыми (, см. ниже ).Одна теория состоит в том, что важные регуляторные или другие белки модифицируются с потерей функции. Другая возможность заключается в том, что модифицированные белки индуцируют иммунные ответы, связанные со вторым контекстом токсичности. Анализ лекарств, проведенный одной компанией Bristol-Myers Squibb, показал, что «метаболизм» был проблемой в 28% случаев, когда кандидаты в лекарства были исключены из разработки ().

Таблица 3

Механические причины токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг.Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb.

Тип Пример
На-мишени (механизм на основе) Статины
Гиперчувствительность и иммунологические Пенициллины
Off-мишени терфенадин
Биологическая активация Acetaminophen
IADIONCRACIC Halothane

8

% всех продвинутых молекул
A
27
нацеленные на целевые 28
Одноместный или несколько ингибирования ионного канала 18
Иммуноопосредованные 7
Все другие механизмы 36

Пятый контекст токсичности – идиосинкразические реакции.Идиосинкразический означает «индивидуальный», и это редкие события (от 1/10 3 до 1/10 4 индивидуумов), которые недостаточно изучены. Такие ответы очень проблематичны, поскольку немногие (если вообще есть) модели на животных очень предсказуемы. Низкая частота таких нежелательных явлений затрудняет обнаружение даже в крупных клинических испытаниях. Однако с широко используемыми лекарствами, на которые могут быть выписаны миллионы рецептов, даже частота 1/10 4 может привести к сотням проблем.

Контекст токсичности влияет на то, насколько сложно прогнозировать проблемы с безопасностью ().

Гипотетическая взаимосвязь между токсичностью, присущей лекарствам, и вариабельностью реакции у хозяев (например, подопытные животные, люди). Доза не имеет значения в этом лечении, адаптированном из Циммермана. 9,10) При токсических дозах наиболее понятными соединениями являются те, которые обладают высокой токсичностью для всех видов животных. Различия между видами вносят большую неопределенность в экстраполяцию на человека. Можно делать прогнозы, если проблема связана с метаболизмом, но идиосинкразические проблемы очень трудно понять на животных моделях.

Теории механизмов идиосинкразических реакций

Эта тема была рассмотрена другими 11–14) (). Было предложено по крайней мере пять теорий для объяснения идиосинкразии, и они могут не исключать друг друга при рассмотрении всех препаратов, для которых сообщалось об идиосинкразии (1). Первая теория – это полиморфизмы или редких аллелей ферментов метаболизма. (Термин «полиморфизм» может быть неприменим, поскольку он обычно применяется для случаев ≥ 1–2%; в противном случае применяется термин «редкие аллели».) Концепция заключается в том, что чувствительность обусловлена ​​отсутствием метаболизма лекарственного средства, в том числе отсутствием детоксикации. Например, человек может составлять примерно 1% населения (европеоидной расы) с высокой склонностью к активации лекарственного средства (например, сверхбыстрые метаболизаторы в группе P450 2D6 17) ), а также иметь дефицит глутатиона. (GSH) трансфераза или другой фермент для детоксикации продукта. Таким образом, два полиморфизма на уровне 1% будут перемножены, чтобы получить частоту 1/10 4 .Этот сценарий возможен, но не существует убедительных примеров, объясняющих какие-либо наблюдаемые идиосинкразические реакции. 13)

Таблица 4

Внутренний по сравнению с . идиосинкразическая гепатотоксичность. 4,12,15,16)

5

8 IADINCIC

IADISYNCRACIC
непредсказуемый (?) непредсказуемый . Нет иммунного компонента Иммунный/метаболический компонент (обычно лихорадка, сыпь, эозинофилия)
Полезные модели на животных

Таблица 5

Идиосинкразическая токсичность: предполагаемые механизмы.

Вторая теория гаптена , которая уже была представлена. Идея состоит в том, что некоторые люди будут демонстрировать большую активацию препарата для образования гаптена, а также различия в иммунной системе людей будут диктовать, что лишь немногие проявят этот ответ. 11) Существует некоторая поддержка в случаях тиениловой кислоты 18) и гидралазин, 19) , которые активируются человеческими P450 и ковалентно связываются с P450, генерируют анти-P450 антитела у людей и вызывают гепатит.Недостаток заключается в том, что было невозможно доказать, что эти события являются причиной гепатотоксичности или просто происходят одновременно, но не связаны между собой. 20)

Третью теорию иногда называют моделью воспаления . 21) Идея состоит в том, что биоактивация и другие явления происходят у многих людей и что воспаление (или другие предрасполагающие эпизоды) делает более чувствительными только некоторых людей. Это явление можно продемонстрировать на крысах, получавших липополисахарид, чтобы вызвать окислительный стресс. 22) Однако вопрос о том, насколько репрезентативна эта модель для человеческих идиосинкразий, является предметом споров. 12)

Четвертая (теория) опасность гипотеза. 23,24) Здесь сигналы опасности (например, продукты окисления липидов, цитокины) вырабатываются поврежденной тканью, которые вызывают токсическую реакцию, а не лекарство или его метаболиты. Как указал Uetrecht, 12) эта гипотеза не является взаимоисключающей из теории гаптена (если речь идет об иммунологическом ответе), хотя нет убедительных доказательств того, что это механизм клинической лекарственной идиосинкразии.

Пятая теория — это модель фармакологического вмешательства . 25,26) В этой модели лекарственные средства вызывают иммунологические ответы за счет обратимого связывания с белками, т.е. без ковалентного связывания. Одним из оснований для этого предложения был сульфаметоксазол, ариламин, склонный к образованию реактивных метаболитов. Есть некоторые свидетельства того, что ксимелегатран, пептидоподобное вещество, может действовать таким образом. 27)

Где применяется ковалентное связывание?

Общая схема токсичности лекарственных средств включает множество аспектов, некоторые из которых связаны с метаболизмом ().Ковалентное связывание лекарств с белками известно нам как минимум с 1973 года, когда появились классические работы Джиллета и Броди об ацетаминофене. 29,30) Еще раньше Миллерами было показано ковалентное связывание канцерогенов с белками. 31) Однако два важных вопроса остаются без ответа. Во-первых, насколько важен этот процесс в отношении токсичности лекарств, поскольку данные остаются в высокой степени коррелирующими. Другой вопрос: если ковалентное связывание с белками вызывает токсичность, каков именно механизм (или вообще существует ли общий механизм?).

Общая схема биологических событий, связанных с токсичностью лекарств и других химических веществ. 4,28)

Одной из основных областей изучения ковалентного связывания является гепатотоксичность, которая является как доклинической, так и клинической проблемой (, ). В оригинальном обзоре Walgren et al . 35) перечислены 14 препаратов, которые были изъяты из продажи из-за гепатотоксичности (). Было показано, что девять из них (64%) активируются до реакционноспособных продуктов. Другой список препаратов включает те, которые были отозваны в других странах из-за гепатотоксичности (и никогда не вводились в США) ().Из 11 протестированных на образование реактивных продуктов все 11 (100%) были положительными. Наконец, в третьем списке из 14 продаваемых препаратов с предупреждениями «черного ящика» о гепатотоксичности было десять (71%), которые показали реактивные метаболиты (из всех 14 исследованных) ().

Таблица 6

Препараты отменены из-за гепатотоксичности. 32-35)

Период времени 2 + 4
наркотиками Общее число
Предварительно 1960 Cinchophen, Ипрониазид
1960-1969 Benziodarone, ибуфенак , phenoxypropazine, pipamazine, xenazoic кислота 5
1970-1979 Fenclozic кислота, mebanazine, ниаламид, oxyphenisatin
1980-1989 беноксапрофен, clomacron, clometacin, Циклофенил, exifone, glafenine , Исаксонин, нитрофазол, номинан, перфуксилин, сутексилин, сулюфол, тиникота, змелидин 13
Alpidem, аминептин, бенгазац, бензарон, Бромфенац, хлорезанон, дилевалол, эбротидин, Fipexide, Moxisylyte, Niperotidine, Pirprofen , толрестат 13
2000–2006 Ксимелагатран, пемолин, нефазодон, троглитаз 1 4

Таблица 7

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (U.С.). 35)

41) Nefazodone
наркотиков Даты Доза
(мг / сутки)
Реактивных
продуктов
Справочник
Cincophen 1930 300 Нет
Ипрониазид 1959 25-150 Да 36)
Pipamazine 1969 15 Нет
Fenclozic кислота 1970 300 Да 37)
Oxyphenisatin 1973 50 Нет
ниаламид 1974 200 Да 38)
Tienilic кислота 1980 250–500 Да 20)
беноксапрофен 1982 300-600 Да 39)
номифензин 1986 125 Да 40)
Chlormezanone 1996 600 Нет
Bromfenac 1998 25-50 Да
Troglitazone 2000 400 Да
2004 200 Да 42 )
Пемолин 2005 38-110 Нет

9/14 = 64%

Таблица 8

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (не У.С.). 35)

1 препарат Дата Дата

8 доза
(мг / день) Reacive
Products Reference Alpidem 1993 (Франция) 25-150 Да 43) аминептином 1999 (Франция, Таиланд) 200 Да 44) бендазак 1993 (Испания) 500 Бензароне 1992 (Греция) 300 Да Бензиодарон 9,00477 9 (6UК.) 300 Clomacron 1982 (UK) Clometacin 1987 (Франция) 450 Циклофенил 1987 (Франция 200 Dilevalol 1990 (UK) 200-400 Ebrotidine 1998 (Испания) 400-800 Exifone 1989 (Франция) 1200 Да Fipexide 1991 (Франция, Греция) 600 Да Glafenine 1984 (Франция, Греция) 400 Да Ибуфенак 196 8 (У.K.) 2400 Yea 45) 1 1984 (Франция) 1500 Да 46) Mebanazine 1975 (Великобритата) 30 Да Moxisylyte 1993 (Франция) 480 Niperotidine 1995 (Италия) 230-460 Nitrofazole 1984 (Греция) 1200 Пергексилин 1985 (У.K.) 300 1966 (Великобритания) 10-20 Да Pirprofen 1990 (EURUP. Union) 800 Да Suloctidyl 1985 (Испания) 600 толрестат 1996 (Europ. Союза) 400 Xenazoic кислота 1965 ( Франция) Неизвестно Шимелагатран 2006 (Евр.Союз) 48 зимелидин 1985 (Великобритания) 100-300


11/11 = 100%

Таблица 9

Лекарственные препараты с предупреждением о гепатотоксичности в черном ящике. 35) Предупреждение «черного ящика» является самым строгим типом предупреждения, которое Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США может потребовать для лекарственного средства, и обычно оно предназначено для предупреждения лиц, назначающих рецепты, о побочных реакциях на лекарства, которые могут привести к серьезной травме или смерти.Здесь речь идет о соотношении польза/риск.

наркотиками Ссылка
+
Доза (мг / сутки) Реактивные продукты
Ацитретин 25-50 Нет
Бозентан 125-250 Нет
Дакарбазин 140-315 Да 47)
Дантролен 300-400 Да 48)
Felbamate 1200 Да 49)
Флутамид 750 Да 50)
Гемтузумаб (9 мг м -3 ) Да (?) 51)
Изониазид 300 Да 52)
Кетоконазол 900 77 200 Да 53)
Налтрексон 50 Нет
невирапин 200 Да
Tolcapone 300 Да 54)
Тровафлоксацин 100-500 Нет
Valporic кислота 1000-2400 Да 55)

10/14 = 71%

В совокупности при изучении этих ретроспективных исследований можно сделать два вывода. 35) Одна из них заключается в том, что большая часть проблемных лекарств производит реактивные продукты, что может быть проблемой. Однако есть оговорки: во-первых, любая связь не обязательно является причинно-следственной, а во-вторых, здесь не сравнивалось связывание нетоксичных препаратов. Еще одно замечание по обзору Walgren и др. . 35) заключается в том, что все препараты, вызывающие идиосинкразическую гепатотоксичность, применялись в высоких дозах. Uetrecht 56) отметил, что идиосинкразические проблемы редко наблюдаются при применении препаратов в дозах ≤ 10 мг/день.(Некоторые препараты, безусловно, могут быть гепатотоксичными в более низких дозах, например, церивастатин в дозах менее мг в день, но в этом случае ситуация объясняется высокой активностью, целевой токсичностью и некоторыми полиморфизмами цитохрома Р450. 7) ) Тенденция к большей гепатотоксичности при приеме более высоких доз препаратов может согласовываться с мнением о том, что низкодозированный препарат, даже если он интенсивно биоактивируется до реактивных продуктов, может вызывать повреждения, которые не превышают обычный порог защитных систем в организме.

Недавно в нескольких исследованиях было проведено тщательное сравнение степени ковалентного связывания лекарственных средств (у животных) и сопоставление их с гепатотоксичностью. Масубучи и др. . 57) показал хорошую корреляцию между микросомами печени крысы и человека с рядом препаратов. Достаточно хорошие in vitro / in vivo корреляции наблюдались 57) (). В других исследованиях степень ковалентного связывания была выше для гепатотоксичных препаратов, чем для негепатотоксичных (–).Тем не менее, различия в ковалентном связывании были значительными как для гепатотоксичных, так и для негепатотоксичных препаратов, и эти два набора показали значительное совпадение.

Взаимосвязь между ковалентным связыванием in vitro (скорость реактивных метаболитов с микросомальными белками (10 мкМ субстрата) и ковалентным связыванием in vivo (скорость) в ткани печени крыс после введения меченых соединений (в дозе 20 мг/кг). Были использованы три разные модели: 57) 1, фуросемид; 2 — тиениловая кислота; 3 — клозапин, 4 — имипрамин; 6, ацетаминофен; 6 — индометацин; 7, карбамазепин; 8, диклофенак.

Сравнение гепатоксинов (▲) и негепатоксинов (■) для оценки общей суточной дозы ковалентно связанного материала, экстраполированного на основе in vitro микросомального ковалентного связывания печени и доз. АПАР, ацетаминофен; БЕН, беноксапрофен; БУС, буспирон; CAR, карбамазепин; ДИК, диклофенак; DIPH, дифенгидрамин; ФЭК, фелбамат; ИБУ, ибупрофен; IND, индометацин; МЕЛ, мелоксикам; NEF, нефазодон; PAR, пароксетин; PRO, пропранолол; RAL, ралоксифен; СИМ, симвастатин; СУД, судоксикам; ТА, тиениловая кислота; ТЕО, теофиллин. 58)

Диаграммы рассеивания (A) процентного образования аддуктов GSH и (B) расчетной общей суточной нагрузки ковалентных аддуктов при «лекарственной токсичности» (DIT, Δ) и нелекарственной токсичности (Non-DIT, О) группы химических веществ. 60) Горизонтальные линии проведены на уровне (A) 0,2% аддукта и (B) уровне тела 1 мг.

Таким образом, предложения Evans et al . 61) для использования in vitro и in vivo при принятии решений о продвижении лекарств получили поддержку этих исследований.Еще один вопрос, который можно задать, заключается в том, какая доля отсева кандидатов в лекарства связана с пятью отдельными контекстами токсичности лекарств, описанными ранее (2). Однозначный ответ дать непросто, поскольку для этого потребуется информация о запатентованных соединениях (и многие соединения, вероятно, не отслеживаются после их истирания). Тем не менее, по одной из оценок, 27% (доклинических) кандидатов были исключены из-за проблем, связанных с биотрансформацией, и 28% из-за проблем с мишенью (из опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb) (2). 28)

Биологические механизмы: митохондриальная токсичность

Один из классических случаев использования структурно-функциональных взаимосвязей для понимания токсичности лекарств включает сравнение ацетаминофена с его мета -изомером, 3-гидроксиацетанилидом. Оба соединения дают одинаковые уровни общего ковалентного связывания, как in vitro , так и in vivo . 62,63) Однако из ацетаминофена и мета -изомера, иминохинона и орто -хинона получают различные реакционноспособные промежуточные соединения.Более тщательный анализ показал, что ацетаминофен вызывал большее митохондриальное связывание, а -мета-конгенер – большее цитозольное связывание, что, по-видимому, связано со стабильностью реактивных акцепторов Михаэля, продуцируемых в двух случаях. 64)

С тех пор митохондриальный стресс стал одним из основных аспектов токсичности лекарств. 65) Некоторые данные свидетельствуют о том, что комбинация лекарственного средства (или метаболита лекарственного средства), способствующего окислительному стрессу («прямой» эффект), и изменения систем передачи сигналов приводит к дальнейшей утрате митохондриальной функции («косвенный» эффект). 65) Окислительный стресс можно определить как дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов в клетке или клеточном компартменте. В качестве примера был предложен ацетаминофен, т.е. реактивный продукт иминохинона реагирует с митохондриальными белками 64) и вызывает повреждение митохондрий и активные формы кислорода, последние, в свою очередь, активируют цитоплазматические пути передачи сигнала. Тиоредоксин является одним из белков, окисляемых активными формами кислорода, который затем диссоциирует от ASK-1 и приводит к активации ASK-1, ее фосфорилированию и активации KMM 4/7, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует JNK.Активность GSK-3β также повышается, а JNK и GSK-3β перемещаются в митохондрии и способствуют гибели клеток, частично за счет связывания с потенциалзависимыми анионными каналами и, таким образом, изменения перехода проницаемости митохондрий. 65) Таким образом, гепатотоксичность ацетаминофена можно рассматривать как активный процесс, включающий специфические сигнальные молекулы и повышающую регуляцию активности, в отличие от старых представлений о массивной инактивации клеточных белков реактивными метаболитами. Кроме того, недавняя работа продемонстрировала, что фракция цитохрома Р450 (2Е1), локализованная в митохондриях, гораздо более разобщена (чем фракция в эндоплазматическом ретикулуме) и генерирует больше реакционных форм кислорода, судя по измерениям как с красителем, так и с изопростаном. 66)

Частично из-за вышеупомянутой роли оксидативного стресса, животные модели с нарушенной антиоксидантной способностью использовались в попытках получить представление о лекарственном повреждении печени и, как следствие, об идиосинкразической гепатотоксичности. 65,67) Гетерозиготные мыши sod2 (отсутствует один аллель супероксиддисмутазы 2) были использованы, и было показано, что они более чувствительны к ряду лекарств с начальной адаптивной реакцией, за которой следует токсическая реакция. 68) Эта модель используется не столько для непосредственной оценки роли супероксиддисмутазы человека, сколько в качестве исследования роли нарушения антиоксидантной способности как фактора идиосинкразической гепатотоксичности, в этом отношении напоминающей модель воспаления () . Модель также связана с гипотезой о том, что лежащие в основе генетические или приобретенные митохондриальные аномалии являются основной детерминантой чувствительности к ряду лекарств, которые нацелены на митохондрии и вызывают лекарственное поражение печени. 67) В будущем доступность обширных методов генетического анализа пациентов (например, секвенирование ДНК) может быть использована для критической проверки этой гипотезы.

Подходы с высокой пропускной способностью

Традиционные токсикологические подходы относительно медленны, направлены на изучение отдельных элементов токсичности и не обязательно имеют отношение к проблемам человека, если они проводятся на экспериментальных животных. Целью многих исследователей в этой области является разработка очень простого анализа in vitro , который будет точно предсказывать множественную токсичность in vivo ().В идеале все это могло бы быть сделано в линии клеток человека и было бы предсказуемым для человека (). В некоторой степени ожидалось, что микрочипы (мРНК) смогут достичь таких результатов, в той же степени, в какой анализ Ames Salmonella typhimurium используется в качестве первичного скрининга на генотоксичность.

(A) Традиционная программа in vitro или in vivo токсичности. (B) Идеализированная токсикогеномная система in vitro .

Парадигма прогнозирующей токсигеномики in vivo для разработки баз данных.Показанная здесь модель представляет собой систему DrugMatrix ® , разработанную Iconix (теперь часть Entelos). 28)

Микрочипы не были столь успешными в этом отношении (по крайней мере, в обеспечении единого считывания диагностики всех потенциальных токсичностей), равно как и подходы протеомики или метаболомики. Такая цель может быть нереалистичной, поскольку даже если бы анализ мРНК клеток гепатоцитов был успешным, он, вероятно, имел бы ограниченное применение для экстраполяции на эндокринные ткани, почки и т. д.Кроме того, in vitro и in vivo результаты микрочипа соответствуют, но корреляция не идеальна. 69)

Приложения «омики» были полезны, но на более ограниченной основе и при решении конкретных механистических вопросов, а не в качестве широких экранов. Например, микрочипы позволяют проводить подробный анализ путей избранных наборов кандидатов в лекарства. Значительные усилия были предприняты для разработки баз данных ответов мРНК на известные токсичные химические вещества, для которых понятны многие аспекты токсичности, с целью затем иметь возможность быстро оценить потенциальную токсичность новых кандидатов в лекарства.Этот подход был использован компанией Iconix (ныне часть Entelos) () в сотрудничестве с несколькими фармацевтическими компаниями. 70–72)

В последнее время протеомные исследования выявили ряд кандидатов, которые потенциально могут использоваться в качестве биомаркеров токсичности. 72) В частности, в доклинических исследованиях нефротоксичности была оценена группа биомаркеров, и цистатин С в моче, β2-микроглоулин, фактор трилистника 3, альбумин и молекула повреждения почек-1 (Kim-1) оказались потенциально полезные биомаркеры. 74–77) Преимущество этого (протеомного) подхода заключается в том, что его можно применять в клинических исследованиях.

Подходы In silico также находятся на рассмотрении и, в принципе, могут быть конечной целью. Некоторое понимание было получено с помощью таких методов. 78–81) На сегодняшний день большая часть успеха приходится на коррелятивные отношения, а не на механистические. Трудность со структурными взаимосвязями заключается в том, что они недостаточно хорошо изучены в отношении токсичности, т.е.е. цели часто не устанавливаются, а результаты получаются в отсутствие базовых биологических знаний. Например, взаимосвязь между структурой и активностью относительно хорошо установлена ​​для высокой токсичности диоксинов, даже несмотря на то, что структурная информация о рецепторе Ah отсутствует.

Выводы

Хотя область токсичности лекарств является сложной областью, ее также можно рассматривать как область больших возможностей, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения практического применения.В заключение можно сказать, что есть три основных вопроса: (i) идентификация полезных биомаркеров токсичности; (ii) установление взаимосвязей in vitro / in vivo ; и (iii) связывание животных моделей с токсичностью для человека. До сих пор известно много расхождений в воздействии химических веществ на экспериментальных животных и человека (и между видами экспериментальных животных) (, ). Проблемы и возможности могут быть обобщены в основном в этих трех пунктах.

Таблица 10

Применение механизмов токсичности для безопасности человека.

Что токсично? (исходный препарат или метаболит(ы))
Насколько он токсичен?
Какова зависимость доза-реакция?
Возможна ли токсичность у людей?
Можно ли разработать экран для оценки ответственности?
Можно ли устранить ответственность?

Таблица 11

Канцерогенные реакции грызунов вряд ли применимы к людям.

Опухоли сайт Мужской мочевой пузырь Рац щитовидной

2

Категоризация гепатотоксинов и негепатотоксинов на основе предполагаемого ковалентного связывания общей ежедневной нагрузки на организм по данным о гепатоцитах человека. 59) См. сокращения лекарств.

Использование данных о токсичности на различных этапах открытия и разработки лекарств. Основные этапы процесса показаны в блоках, а соответствующие экраны перечислены ниже. 28)

Благодарности

Выражаем благодарность К. Трислеру за помощь в подготовке рукописи. Исследования в этой области в лаборатории автора частично поддерживаются грантами Службы общественного здравоохранения США R37 CA0, R01 ES010546 и P30 ES000267.

Ссылка

1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Вызов и возможность на критическом пути к новым медицинским продуктам. Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2004. Март, [Google Scholar]2. Кола И., Лэндис Дж. Может ли фармацевтическая промышленность снизить процент отсева? Нац. Преподобный Друг Дисков. 2004; 3: 711–715. [PubMed] [Google Scholar]3. Борцеллека Дж. Ф. Профили в токсикологии – Парацельс: вестник современной токсикологии. Токсикол. науч. 2000;53:2–4. [PubMed] [Google Scholar]4. Либлер Д.К., Генгерих Ф.П.Выяснение механизмов лекарственной токсичности. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4: 410–420. [PubMed] [Google Scholar]5. Парк Б.К., Киттерингем Н.Р., Мэггс Д.Л., Пирмохамед М., Уильямс Д.П. Роль метаболической активации в лекарственной гепатотоксичности. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2005; 45: 177–202. [PubMed] [Google Scholar]6. Джонсон Т.Е., Чжан X, Блейхер К.Б., Дайсарт Г., Лафлин А.Ф., Шефер В.Х., Умбенхауэр Д.Р. Статины индуцируют апоптоз в культурах миотрубочек крысы и человека путем ингибирования геранилгеранилирования белка, но не убихинона.Токсикол. заявл. Фармакол. 2004; 200: 237–250. [PubMed] [Google Scholar]7. Zipes DP, Zvaifler NJ, Glassock RJ, Gilman S, Munoz A, Gogolak V, Gordis L, Dedon PC, Guengerich FP, Wasserman SI, Witztum JL, Wogan GN. Розувастатин: независимый анализ рисков и преимуществ. МедГенМед. 2006; 8:73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Циммерман Х.Дж. Гепатотоксичность. Неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. 2-й. Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 1999. [Google Scholar]10.Бьорнссон Э. Лекарственное поражение печени: новый взгляд на правило Хи. клин. Фармакол. тер. 2006; 79: 521–528. [PubMed] [Google Scholar] 11. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: современное понимание. Анну. Преподобный Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 513–539. [PubMed] [Google Scholar] 12. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:84–92. [PubMed] [Google Scholar] 13. Утрехт Дж. Иммуноопосредованные побочные реакции на лекарства. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22:24–34. [PubMed] [Google Scholar] 15.Утрехт JP. Новые концепции в иммунологии, относящиеся к идиосинкразическим реакциям на лекарства: «гипотеза опасности» и врожденная иммунная система. хим. Рез. Токсикол. 1999; 12: 387–395. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шентон Дж.М., Чен Дж., Утрехт Дж.П. Животные модели идиосинкразических лекарственных реакций. Chem.-Biol Interact. 2004; 150:53–70. [PubMed] [Google Scholar] 17. Йоханссон И., Лундквист Э., Бертилссон Л., Даль М.Л., Сьоквист Ф., Ингельман-Сандберг М. Унаследованная амплификация активного гена в локусе цитохрома P450 CYP2D как причина сверхбыстрого метаболизма дебризохина.проц. Натл. акад. науч. США, 1993; 90:11825–11829. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Beaune P, Pessayre D, Dansette P, Mansuy D, Manns M. Аутоантитела против цитохромов P450: роль в заболеваниях человека. Доп. Фармакол. 1994; 30:199–245. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бурди М., Ларри Д., Натаф Дж., Берунау Дж., Пессейр Д., Ивасаки М., Генгерих Ф.П., Бон П.Х. Новое антитело против эндоплазматического ретикулума печени, направленное против человеческого цитохрома P-450 IA2: специфического маркера дигидралазин-индуцированного гепатита.Дж. Клин. Вкладывать деньги. 1990; 85: 1967–1973. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Dansette PM, Bonierbale E, Minoletti C, Beaune PH, Pessayre D, Mansuy D. Лекарственно-индуцированная иммунотоксичность. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинетика. 1998; 23:443–451. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ganey PE, Luyendyk JP, Maddox JF, Roth RA. Побочные реакции со стороны печени: воспалительные эпизоды как следствие и фактор. хим.-биол. Взаимодействовать. 2004; 150:35–51. [PubMed] [Google Scholar] 22. Luyendyk JP, Shores KC, Ganey PE, Roth RA.Воздействие бактериального липополисахарида изменяет гепатотоксичность афлатоксина B1: анализ эталонной дозы маркеров повреждения печени. Токсикол. науч. 2002; 68: 220–225. [PubMed] [Google Scholar] 23. Матцингер П. Модель опасности: обновленное ощущение себя. Наука. 2002; 296:301–305. [PubMed] [Google Scholar] 24. Матцингер П. Дружественные и опасные сигналы: контролирует ли ткань? Нац. Иммунол. 2007; 8:11–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пихлер В.Дж. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Анна. Стажер Мед. 2003; 139: 683–693.[PubMed] [Google Scholar] 26. Гербер Б.О., Пихлер В.Дж. Клеточные механизмы опосредованной Т-клетками лекарственной гиперчувствительности. Курс. мнение Иммунол. 2004; 16: 732–737. [PubMed] [Google Scholar] 27. Киндмарк А., Джаваид А., Харброн К.Г., Барратт Б.Дж., Бенгтссон О.Ф., Андерссон Т.Б., Карлссон С., Седербрант К.Е., Гибсон Н.Дж., Армстронг М., Лагерстрем-Фермер М.Е., Деллсен А., Браун Э.М., Торнтон М., Дьюкс С., Дженкинс С.К., Firth MA, Harrod GO, Pinel TH, Billing-Clason SME, Cardon LR, March RE. Полногеномное фармакогенетическое исследование нежелательных явлений со стороны печени без клинических признаков иммунопатологии позволяет предположить лежащий в их основе иммунный атогенез.Фармакогенетика Дж. 2008;8:186–195. [PubMed] [Google Scholar] 28. Генгерих Ф.П., Макдональд Дж.С. Применение механизмов химической токсичности для прогнозирования безопасности лекарств. хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 344–369. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. II. Роль ковалентного связывания in vivo. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 195–202. [PubMed] [Google Scholar] 30. Митчелл-младший, Джоллоу ди-джей, Поттер В.З., Дэвис Д.С., Джиллетт-младший, Броди Б.Б.Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 185–194. [PubMed] [Google Scholar] 31. Миллер EC, Миллер JA. Наличие и значение связанных аминоазокрасителей в печени крыс, получавших p -диметиламиноазобензол. Рак рез. 1947; 7: 468–480. [Google Академия] 32. Бакке О.М., Уорделл В.М., Лазанья Л. Прекращение приема лекарств в Соединенном Королевстве и США с 1964 по 1983 год: вопросы безопасности. клин. Фармакол. тер. 1984; 35: 559–567.[PubMed] [Google Scholar] 33. Бакке О.М., Маноккья М., де Абахо Ф., Кайтин К.И., Лазанья Л. Прекращение безопасности лекарств в Соединенном Королевстве, США и Испании с 1974 по 1993 год: нормативная перспектива. клин. Фармакол. тер. 1995; 58: 108–117. [PubMed] [Google Scholar] 34. Высовски Д.К., Шварц Л. Наблюдение за побочными явлениями и отменой лекарств в США, 1969–2002 гг.: важность сообщения о предполагаемых реакциях. Арка Стажер Мед. 2005; 165:1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 35.Уолгрен Дж.Л., Митчелл М.Д., Томпсон Д.К. Роль метаболизма в лекарственной идиосинкразической гепатотоксичности. крит. Преподобный Токсикол. 2005; 35: 325–361. [PubMed] [Google Scholar] 36. Нельсон С.Д., Митчелл Дж.Р., Тимбрелл Дж.А., Снодграсс В.Р., Коркоран ГБ., 3-й Изониазид и ипрониазид: активация метаболитов до токсичных промежуточных соединений у человека и крысы. Наука. 1976; 193: 901–903. [PubMed] [Google Scholar] 37. Брэдбери А., Пауэлл Г.М., Кертис К.Г., Родс С. Повышенная желчная секреция тауринового конъюгата у крыс после интрадуоденального введения высоких доз фенклозиновой кислоты.Ксенобиотика. 1981; 11: 665–674. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мэтисон Б.Х., Мерфи С.Э., Шэнк Р.С. Гидралазин и другие производные гидразина и образование аддуктов ДНК. Токсикол. заявл. Фармакол. 1994; 127:91–98. [PubMed] [Google Scholar] 39. Цю Ю, Бурлингейм А.Л., Бенет Л.З. Механизмы ковалентного связывания глюкуронида беноксапрофена с сывороточным альбумином человека. Исследования методом тандемной масс-спектрометрии. Препарат Метаб. Утилизация 1998; 26: 246–256. [PubMed] [Google Scholar]40. Обач Р.С., Далви Д.К. Метаболизм номифензина в метаболит иона дигидроизохинолиния под действием ферментов миелопероксидазы, гемоглобина, моноаминоксидазы-А и цитохрома Р450 человека.Препарат Метаб. Утилизация 2006; 34:1310–1316. [PubMed] [Google Scholar]41. Кассахун К., Пирсон П.Г., Тан В., Макинтош И., Люн К., Элмор С., Дин Д., Ван Р., Досс Г., Бэйли Т.А. Исследования метаболизма троглитазона до реакционноспособных промежуточных соединений in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации, включающих образование хинонметида и разрыв тиазолидиндионового кольца. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14:62–70. [PubMed] [Google Scholar]42. Калгуткар А.С., Гарднер И., Обач Р.С., Шаффер С.Л., Каллегари Э., Хенне К.Р., Мутлиб А.Е., Далви Д.К., Ли Дж.С., Накаи Й., О’Доннелл Дж.П., Бур Дж., Гарриман С.П.Полный список путей биоактивации органических функциональных групп. Курс. Препарат Метаб. 2005; 6: 161–225. [PubMed] [Google Scholar]43. Дюран А., Тенот Дж. П., Бьянкетти Г., Морселли П.Л. Сравнительный фармакокинетический профиль двух имидазопиридиновых препаратов: золпидема и алпидема. Препарат Метаб. 1992; 24:239–266. [PubMed] [Google Scholar]44. Geneve J, Larrey D, Letteron P, Descatoire V, Tinel M, Amouyal G, Pessayre D. Метаболическая активация трициклического антидепрессанта аминептина. I. Опосредованное цитохромом Р-450 ковалентное связывание in vitro.Биохим. Фармакол. 1987; 36: 323–329. [PubMed] [Google Scholar]45. Кастильо М., Смит ПК. Распределение и реактивность ибупрофена и ибуфенакацилглюкуронидов in vivo у макак-резусов и in vitro с сывороточным альбумином человека. Препарат Метаб. Утилизация 1995; 23: 566–572. [PubMed] [Google Scholar]46. Martinat C, Amar C, Dansette PM, Leclaire J, Lopez-Garcia P, Cao TD, N’Guyen HN, Mansuy D. Метаболизм изаксонинфосфата in vitro: образование двух метаболитов, 5-гидроксизаксонина и 2-аминопиримидина, и ковалентных связывание с микросомальными белками.Евро. Дж. Фармакол. 1992; 228: 63–71. [PubMed] [Google Scholar]47. Рид Дж. М., Куффель М. Дж., Миллер Дж. К., Риос Р., Эймс М. М. Метаболическая активация дакарбазина цитохромами Р450 человека: роль CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. клин. Рак рез. 1999; 5: 2192–2197. [PubMed] [Google Scholar]48. Арнольд Т.Х., младший, Эппс Дж.М., третий, Кук Х.Р., Хэмрик М.Э. Дантролен натрия: метаболиты с мочой и гепатотоксичность. Рез. коммун. хим. Патол. Фармакол. 1983; 39: 381–398. [PubMed] [Google Scholar]49. Дикхаус К.М., Сантос В.Л., София Р.Д., Макдональд Т.Л.Химия, токсикология и идентификация в моче крысы и человека 4-гидрокси-5-фенил-1,3-оксазапергидроин-2-она: реактивного метаболита при биоактивации фелбамата. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14: 958–964. [PubMed] [Google Scholar]50. Берсон А., Вольф С., Чачати С., Фиш С., Фау Д., Юджин Д., Лопер Дж., Готье Дж. К., Бон П., Помпон Д., Морел П., Пессейр Д. Метаболическая активация нитроароматического антиандрогенного флутамида крысиным и человеческим цитохромом P- 450, включая формы, относящиеся к подсемействам 3А и 1А.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1993; 265:366–372. [PubMed] [Google Scholar]51. Коэн А.Д., Люгер С.М., Сиклс С., Манган П.А., Портер Д.Л., Шустер С.Дж., Цай Д.Е., Наста С., Гевирц А.М., Штадтмауэр Э.А. Монотерапия гемтузумабом озогамицином (милотарг) при рецидиве ОМЛ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: эффективность и частота венозно-окклюзионной болезни печени. Пересадка костного мозга. 2002; 30: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]52. Тимбрелл Дж. А., Митчелл Дж. Р., Снодграсс В. Р., Нельсон С. Д. Гепатотоксичность изониазида: взаимосвязь между ковалентным связыванием и метаболизмом in vivo.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1980; 213: 364–369. [PubMed] [Google Scholar]53. Rodriguez RJ, Acosta D., Jr N – Деацетилкетоконазол-индуцированная гепатотоксичность в системе первичной культуры крысиных гепатоцитов. Токсикология. 1997; 117: 123–131. [PubMed] [Google Scholar]54. Смит К.С., Смит П.Л., Хиди Т.Н., Тругман Дж.М., Харман В.Д., Макдональд Т.Л. Метаболизм толкапона in vitro до реакционноспособных промежуточных соединений: отношение к токсичности толкапона для печени. хим. Рез. Токсикол. 2003; 16: 123–128. [PubMed] [Google Scholar]55.Бэйли Т.А. Метаболическая активация вальпроевой кислоты и лекарственная гепатотоксичность. Роль концевого олефина, 2- н -пропил-4-пентеновой кислоты. хим. Рез. Токсикол. 1988; 1: 195–199. [PubMed] [Google Scholar]56. Утрехт JP. Можно ли более точно предсказать, какие лекарства-кандидаты будут вызывать идиосинкразические лекарственные реакции? Курс. Препарат Метаб. 2000; 1: 133–141. [PubMed] [Google Scholar]57. Масубучи Н., Макино С., Мураяма Н. Прогнозирование потенциала метаболической активации лекарств в химически реактивный промежуточный продукт in vivo: корреляция in vitro и образование реактивных промежуточных соединений in vivo и образование конъюгата глутатиона in vitro у крыс и людей.хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 455–464. [PubMed] [Google Scholar]58. Обач Р.С., Калгуткар А.С., Солья Дж.Р., Чжао С.С. Могут ли данные ковалентного связывания в микросомах печени, зависящие от метаболизма in vitro, отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ 18 препаратов с учетом внутреннего клиренса и суточной дозы. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:1814–1822. [PubMed] [Google Scholar]59. Бауман Дж. Н., Келли Дж. М., Трипати С., Чжао С. С., Лам В. В., Калгуткар А. С., Обач Р. С. Могут ли данные ковалентного связывания, зависящие от метаболизма in vitro , отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ с использованием гепатоцитов человека и фракции S-9 печени.хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 332–340. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ган Дж., Руан К., Хе Б., Чжу М., Шью В.К., Хамфрис В.Г. In vitro скрининг 50 высоконазначаемых препаратов на образование тиоловых аддуктов – сравнение потенциальной лекарственной токсичности и степени образования аддуктов. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 690–698. [PubMed] [Google Scholar]61. Эванс Д.К., Ватт А.П., Николл-Гриффит Д.А., Бэйли Т.А. Аддукты лекарственного белка: отраслевой взгляд на минимизацию потенциала биоактивации лекарств при открытии и разработке лекарств.хим. Рез. Токсикол. 2004; 17:3–16. [PubMed] [Google Scholar]62. Streeter AJ, Bjorge SM, Axworthy DB, Nelson SD, Baillie TA. Микросомальный метаболизм и сайт ковалентного связывания с белком 3′-гидроксиацетанилида, негепатотоксического позиционного изомера ацетаминофена. Препарат Метаб. Утилизация 1984; 12: 565–576. [PubMed] [Google Scholar]63. Робертс С.А., Прайс В.Ф., Джоллоу Д.Дж. Исследования структуры и токсичности ацетаминофена: in vivo ковалентное связывание негепатотоксического аналога, 3-гидроксиацетанилида. Токсикол.заявл. Фармакол. 1990; 105:195–208. [PubMed] [Google Scholar]64. Тирменштейн М.А., Нельсон С.Д. Субклеточное связывание и воздействие на гомеостаз кальция, продуцируемое ацетаминофеном и негепатотоксическим региоизомером, 3′-гидроксиацетанилидом, в печени мышей. Дж. Биол. хим. 1989; 264:9814–9819. [PubMed] [Google Scholar]65. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боелстерли Ю.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, создающей стресс для митохондрий. Мол. Интерв. 2010;10:98–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66.Бансал С., Лю С.П., Сепури Н.Б.В., Анандатиртаварада Х.К., Милн Г.Л., Генгерих Ф.П., Авадхани Н.Г. Нацеленный на митохондрии цитохром P450 2E1 преимущественно индуцирует окислительное повреждение и усиливает опосредованную алкоголем дисфункцию митохондрий в культивируемых клетках. Дж. Биол. хим. 2010; 285:24609–24619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Boelsterli UA, Лим PL. Митохондриальные аномалии — связь с идиосинкразической гепатотоксичностью лекарств? Токсикол. заявл. Фармакол. 2007; 220:92–107. [PubMed] [Google Scholar]68.Lee YH, Chung MCM, Sin Q, Boelsterli UA. Троглитазон-индуцированная динамика экспрессии митохондриального протеома печени у гетерозиготных мышей Sod2 +/- : двухэтапное окислительное повреждение. Токсикол. заявл. Фармакол. 2008; 231:43–51. [PubMed] [Google Scholar]69. Райан Т.П., Стивенс Д.Л., Томас К.Э. Стратегическое применение токсикогеномики при открытии новых лекарств. Курс. мнение Фармакол. 2008; 8: 654–660. [PubMed] [Google Scholar]70. Дэвис Дж.В., Крамер Дж.А. Геномные биомаркеры лекарственной нефротоксичности.Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2006; 2: 95–101. [PubMed] [Google Scholar]71. Гантер Б., Снайдер Р.Д., Халберт Д.Н., Ли М.Д. Токсикогеномика в открытии и разработке лекарств: механистический анализ зависимых от соединений/классов эффектов с использованием базы данных DrugMatrix ® . Будущее мед. 2006; 7: 1025–1044. [PubMed] [Google Scholar]72. Ху В., Соррентино С., Денисон М.С., Колая К., Филден М.Р. Индукция Cyp1A1 является неспецифическим биомаркером активации арильных углеводородных рецепторов: результаты крупномасштабного скрининга фармацевтических препаратов и токсикантов in vivo и in vitro.Мол. Фармакол. 2007; 71: 1475–1486. [PubMed] [Google Scholar]73. Амахер ДЭ. Открытие и разработка протеомных биомаркеров безопасности для обнаружения лекарственной токсичности печени. Токсикол. заявл. Фармакол. 2010; 245:134–142. [PubMed] [Google Scholar]74. Дитерле Ф., Перентес Э., Кордье А., Рот Д.Р., Вердес П., Гренет О., Пантано С., Мулен П., Валь Д., Мал А., Энд П., Штедтлер Ф., Легай Ф., Карл К., Лори Д., Шибу С.Д., Вондершер Дж. , Маурер Г. Мочевой кластерин, цистатин С, β2-микроглобулин и общий белок в качестве маркеров для выявления лекарственно-индуцированного повреждения почек.Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 463–469. [PubMed] [Google Scholar]75. Ю И, Джин Х, Холдер Д, Озер Дж. С., Вильярреал С., Шугру П., Ши С., Фигероа Д. Д., Клаус Х., Су М., Муниаппа Н., Трот С. П., Бейли В., Сенг Дж., Асламхан А. Г., Тудиум Д., Систар Ф. Д. , Герхольд ДЛ. Мочевые биомаркеры фактор трилистника 3 и альбумин позволяют на раннем этапе выявить повреждение почечных канальцев. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 470–477. [PubMed] [Google Scholar]76. Вайдья В.С., Озер Дж.С., Дитерле Ф., Коллингс Ф.Б., Рамирес В., Трот С., Муниаппа Н., Тудиум Д., Герхольд Д., Холдер Д.Дж., Бобадилла Н.А., Маррер Э., Перентес Э., Кордье А., Вондершер Дж., Маурер Г., Геринг П.Л. , Sistare FD, Bonventre JV.Молекула повреждения почек-1 превосходит традиционные биомаркеры повреждения почек в доклинических квалификационных исследованиях биомаркеров. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Озер Дж.С., Дитерле Ф., Трот С., Перентес Э., Кордье А., Вердес П., Штедтлер Ф., Мал А., Гренет О., Рот Д.Р., Вал Д., Легей Ф., Холдер Д., Эрдос З., Власакова К., Джин Х., Ю.Ю. , Muniappa N, Forest T, Clouse HK, Reynolds S, Bailey WJ, Thudium DT, Topper MJ, Skopek TR, Sina JF, Glaab WE, Vonderscher J, Maurer G, Chibout SD, Sistare FD, Gerhold DL.Панель мочевых биомаркеров для мониторинга обратимости почечной недостаточности и сывороточный маркер с улучшенным потенциалом для оценки почечной функции. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 486–494. [PubMed] [Google Scholar]78. Сандерсон Д.М., Эрншоу К.Г. Компьютерный прогноз возможного токсического действия по химическому строению; система ДЕРЕК. Гум. Эксп. Токсикол. 1991; 10: 261–273. [PubMed] [Google Scholar]79. Грин Н., Джадсон П.Н., Ланговски Дж.Дж., Маршан КА. Экспертные системы прогнозирования токсичности и метаболизма, основанные на знаниях: DEREK, StAR и METEOR.SAR QSAR Окружающая среда. Рез. 1999; 10: 299–314. [PubMed] [Google Scholar]80. Дирдон Дж. In silico предсказание свойств ADMET: как далеко мы продвинулись? Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2007; 3: 635–639. [PubMed] [Google Scholar]81. Грин Н., Фиск Л., Навен Р.Т., Нот Р.Р., Патель М.Л., Пеллетье Д.Дж. Разработка взаимосвязей структура-активность для прогнозирования гепатотоксичности. хим. Рез. Токсикол. 2010;23:1215–1222. [PubMed] [Google Scholar]

Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтической разработки

Препарат Метаб Фармакокинет.Авторская рукопись; доступно в PMC 2016 11 января. 2011 г.; 26(1): 3–14.

Опубликовано в Интернете 2010 22.12.

PMCID: PMC4707670

NIHMSID: NIHMS749476

F. Peter Guenderich

Департамент биохимии и Центра в молекулярной токсикологии, Школа медицины Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси 37232-0146

F. Peter Guengerich, Департамент биохимии и Центр молекулярной токсикологии, Медицинский факультет Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси 37232-0146;

Адресная корреспонденция: проф.Ф. Питер Генгерих, кафедра биохимии и центр молекулярной токсикологии, медицинский факультет Университета Вандербильта, 638B Robinson Research Building, 2200 Pierce Avenue, Nashville, Tennessee 37232-0146, США, телефон: 1 (615) 322-2261, факс: 1 (615) 322-3141, [email protected] См. другие статьи PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

По оценкам, токсичность является причиной выбытия ~ 1/3 кандидатов в лекарства и вносит основной вклад в высокую стоимость разработки лекарств, особенно в тех случаях, когда они не распознаются на поздних стадиях клинических испытаний или постмаркетинговых исследований.Причины лекарственной токсичности могут быть организованы несколькими способами и включают механическую (целевую) токсичность, иммунную гиперчувствительность, нецелевую токсичность и биоактивацию/ковалентную модификацию. Кроме того, идиосинкразические ответы встречаются редко, но являются одной из самых проблемных проблем; было выдвинуто несколько гипотез относительно них. Хотя ковалентное связывание лекарств с белками было описано почти 40 лет назад, трудно установить их значение для токсичности; рассматривается новейшая литература в этой области.Разработка более полезных биомаркеров и краткосрочных анализов для быстрого скрининга токсичности лекарств на ранних этапах процесса открытия/разработки лекарств является главной целью, и некоторый прогресс был достигнут с использованием «омических» подходов.

Ключевые слова: Лекарства, токсичность, механизмы, идиосинкразические реакции, ковалентное связывание, краткосрочные анализы оценивается в > 1 долл. США.7 миллиардов. 1) Однако график количества новых одобренных препаратов в год относительно плоский. 2) Некоторые причины проблемы включают в себя трудности целевого подтверждения — при подходе к все более сложным областям заболевания — и растущие нормативные барьеры.

Подсчитано, что в процессе разработки нового лекарства учитывается в среднем от 10 000 до 25 000 отдельных химических веществ. Каковы основные причины износа соединений свинца? Серьезной проблемой 25 лет назад была плохая фармакокинетика у человека.Этот аспект был решен благодаря достижениям в понимании человеческого цитохрома P450 (P450) и других ферментов, знаниям о переносчиках и разработке прогнозирующих анализов in vitro . Однако по мере того, как проблемы с метаболизмом уменьшались, проблемы с токсичностью увеличивались (). Вместе доклиническая токсичность (животные) и побочные эффекты (человеческая токсичность) составляют ~ 1/3 случаев истощения. 2) Если исключить «ненаучные» вопросы (например, коммерческие, финансовые), то доля еще выше.

Оценки долей причин отказа от кандидатов на доклинические и клинические исследования (ок. 2000 г.). 2)

Настоящая проблема заключается в затратах ресурсов (времени и денег) на соединения, которые имеют проблемы с токсичностью и в конечном итоге должны быть исключены из разработки. Оценка токсичности и безопасности проводится на многих этапах пути открытия/разработки лекарств (). Если соединения с проблемами токсичности не будут отброшены до очень позднего времени, то потери могут исчисляться сотнями миллионов долларов и годами исследований.Таким образом, ранние решения очень важны при разработке лекарств, и первоначальные решения должны быть точными. В этом обзоре будут рассмотрены вопросы токсичности, в основном относящиеся к лекарствам.

Вопросы безопасности на разных этапах открытия и разработки лекарств. 1)

Контексты токсичности лекарств

Все соединения токсичны при высоких дозах и все безопасны при очень низких дозах, согласно аксиоме Парацельса. 3) Здесь мы рассматриваем не случайные передозировки лекарств, а токсичность и побочные эффекты при дозах, соответствующих пациентам, принимающим лекарство.То, каков контекст токсичности, повлияет на то, как подойти к вопросу обхода токсичности или разработки альтернативных соединений, которые не будут нести этой ответственности. Наиболее часто встречающиеся проблемы связаны с сердечно-сосудистой и печеночной токсичностью ().

Таблица 1

Зоны токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг. Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb. 27.3

Иллюстративные химические агенты
Мужская крыса почек д -Limonene, неэтилированный бензин
Сахарина, нитрилотриуксусная кислота
getitrogens, некоторые алкилкарбаматы, фунгициды
Butilated гидроксианизол
бутилированный гидроксианизол, пропионовая кислота, этила акрилат
мыши печень барбитураты, пероксизом пролифераторы
Печень 14,8
Тератогенные 8,0
Гематологические 6,8
центральные и периферическая нервная система 6,8
Сетчатка 6,8
Мутагенности /кластогенность 4,5
Репродуктивная токсичность 4,5
Желудочно-кишечный тракт/поджелудочная железа 3.4
Мышцы 3,4
канцерогенность 3,4
легких 2,3
Острая смерть (неопределенные причины) 2,3
Почечная 2,3
Раздражающее 2,3
Скелет (артрит/развитие костей) 1,1

Возможны несколько классификаций. То, что представлено здесь, является систематическим, описанным ранее (). 4) Другие представили альтернативные, но похожие классификации. 5)

Таблица 2

Контексты лекарственной токсичности. 4)

2

Первый контекст токсичности составляет по токсичности (или на основе механизма).То есть токсичность обусловлена ​​взаимодействием препарата с той же самой мишенью, которая вызывает желаемый фармакологический ответ. Эта концепция заключается не в конкурентном ингибировании, а скорее в том, что биологический ответ, который лекарство проявляет при связывании со своей мишенью, является одним и тем же, что вызывает как эффективное, так и токсическое действие. В принципе, с этим типом токсичности трудно бороться, потому что все классы соединений, разработанных для лечения этого заболевания, будут проявлять токсичность. Изменение цели для болезни может быть необходимо.Однако в случае статинов показана другая стратегия. Все статины обладают гиперхолестеринемическими свойствами путем ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) редуктазы в печени, то есть мишени. Побочные эффекты статинов обусловлены также ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы в мышцах и, возможно, в других тканях, т.е. ингибируется геранилгеранилирование белков 6) . К счастью, распределение статинов между тканями может регулироваться различными транспортными белками, и хотя целевая токсичность является проблемой, ее можно контролировать путем межтканевого распределения. 7)

Второй контекст лекарственной токсичности гиперчувствительность и иммунный ответ . Например, уже много лет известны аллергические реакции на пенициллины. Концепция, разработанная в значительной степени на основе новаторской работы Ландштейнера, 8) , заключается в том, что лекарства (или их метаболиты) реагируют с белками в организме (как гаптены), индуцируя антитела и иммунные реакции. В этом примере (пенициллин) химическое вещество не является полностью стабильным и может ковалентно связываться с белками и инициировать выработку антител.

Третий контекст токсичности лекарств — нецелевая токсичность. Проблема здесь в том, что препарат не специфичен в своих взаимодействиях. Связывание с альтернативной целью является причиной токсичности. С нашими текущими знаниями о сложности биологических регуляторных путей и мультигенных семейств (например, протеинкиназы) неудивительно, что лекарство может быть не полностью специфичным. Примером является терфенадин, который связывается не только с рецептором H 1 (вызывая желаемый антигистаминный ответ), но также с каналом hERG и, таким образом, вызывая аритмии.В принципе, эту проблему можно устранить путем более тщательного скрининга и разработки лекарственных препаратов-кандидатов с более низкими значениями IC 50 и K d , поскольку более низкая доза может избежать проблемы специфичности.

Четвертый контекст токсичности лекарств биоактивация . Многие лекарства превращаются в реактивные продукты (часто называемые (реактивными) «метаболитами»). Эти объекты модифицируют белки, с которыми они реагируют, и каким-то образом вызывают токсичность, хотя механизмы их действия были уклончивыми (, см. ниже ).Одна теория состоит в том, что важные регуляторные или другие белки модифицируются с потерей функции. Другая возможность заключается в том, что модифицированные белки индуцируют иммунные ответы, связанные со вторым контекстом токсичности. Анализ лекарств, проведенный одной компанией Bristol-Myers Squibb, показал, что «метаболизм» был проблемой в 28% случаев, когда кандидаты в лекарства были исключены из разработки ().

Таблица 3

Механические причины токсикологического истощения. На основе опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb, 1993–2006 гг.Информация любезно предоставлена ​​B.D. Car, Bristol-Myers Squibb.

Тип Пример
На-мишени (механизм на основе) Статины
Гиперчувствительность и иммунологические Пенициллины
Off-мишени терфенадин
Биологическая активация Acetaminophen
IADIONCRACIC Halothane

8

% всех продвинутых молекул
A
27
нацеленные на целевые 28
Одноместный или несколько ингибирования ионного канала 18
Иммуноопосредованные 7
Все другие механизмы 36

Пятый контекст токсичности – идиосинкразические реакции.Идиосинкразический означает «индивидуальный», и это редкие события (от 1/10 3 до 1/10 4 индивидуумов), которые недостаточно изучены. Такие ответы очень проблематичны, поскольку немногие (если вообще есть) модели на животных очень предсказуемы. Низкая частота таких нежелательных явлений затрудняет обнаружение даже в крупных клинических испытаниях. Однако с широко используемыми лекарствами, на которые могут быть выписаны миллионы рецептов, даже частота 1/10 4 может привести к сотням проблем.

Контекст токсичности влияет на то, насколько сложно прогнозировать проблемы с безопасностью ().

Гипотетическая взаимосвязь между токсичностью, присущей лекарствам, и вариабельностью реакции у хозяев (например, подопытные животные, люди). Доза не имеет значения в этом лечении, адаптированном из Циммермана. 9,10) При токсических дозах наиболее понятными соединениями являются те, которые обладают высокой токсичностью для всех видов животных. Различия между видами вносят большую неопределенность в экстраполяцию на человека. Можно делать прогнозы, если проблема связана с метаболизмом, но идиосинкразические проблемы очень трудно понять на животных моделях.

Теории механизмов идиосинкразических реакций

Эта тема была рассмотрена другими 11–14) (). Было предложено по крайней мере пять теорий для объяснения идиосинкразии, и они могут не исключать друг друга при рассмотрении всех препаратов, для которых сообщалось об идиосинкразии (1). Первая теория – это полиморфизмы или редких аллелей ферментов метаболизма. (Термин «полиморфизм» может быть неприменим, поскольку он обычно применяется для случаев ≥ 1–2%; в противном случае применяется термин «редкие аллели».) Концепция заключается в том, что чувствительность обусловлена ​​отсутствием метаболизма лекарственного средства, в том числе отсутствием детоксикации. Например, человек может составлять примерно 1% населения (европеоидной расы) с высокой склонностью к активации лекарственного средства (например, сверхбыстрые метаболизаторы в группе P450 2D6 17) ), а также иметь дефицит глутатиона. (GSH) трансфераза или другой фермент для детоксикации продукта. Таким образом, два полиморфизма на уровне 1% будут перемножены, чтобы получить частоту 1/10 4 .Этот сценарий возможен, но не существует убедительных примеров, объясняющих какие-либо наблюдаемые идиосинкразические реакции. 13)

Таблица 4

Внутренний по сравнению с . идиосинкразическая гепатотоксичность. 4,12,15,16)

5

8 IADINCIC

IADISYNCRACIC
непредсказуемый (?) непредсказуемый . Нет иммунного компонента Иммунный/метаболический компонент (обычно лихорадка, сыпь, эозинофилия)
Полезные модели на животных

Таблица 5

Идиосинкразическая токсичность: предполагаемые механизмы.

Вторая теория гаптена , которая уже была представлена. Идея состоит в том, что некоторые люди будут демонстрировать большую активацию препарата для образования гаптена, а также различия в иммунной системе людей будут диктовать, что лишь немногие проявят этот ответ. 11) Существует некоторая поддержка в случаях тиениловой кислоты 18) и гидралазин, 19) , которые активируются человеческими P450 и ковалентно связываются с P450, генерируют анти-P450 антитела у людей и вызывают гепатит.Недостаток заключается в том, что было невозможно доказать, что эти события являются причиной гепатотоксичности или просто происходят одновременно, но не связаны между собой. 20)

Третью теорию иногда называют моделью воспаления . 21) Идея состоит в том, что биоактивация и другие явления происходят у многих людей и что воспаление (или другие предрасполагающие эпизоды) делает более чувствительными только некоторых людей. Это явление можно продемонстрировать на крысах, получавших липополисахарид, чтобы вызвать окислительный стресс. 22) Однако вопрос о том, насколько репрезентативна эта модель для человеческих идиосинкразий, является предметом споров. 12)

Четвертая (теория) опасность гипотеза. 23,24) Здесь сигналы опасности (например, продукты окисления липидов, цитокины) вырабатываются поврежденной тканью, которые вызывают токсическую реакцию, а не лекарство или его метаболиты. Как указал Uetrecht, 12) эта гипотеза не является взаимоисключающей из теории гаптена (если речь идет об иммунологическом ответе), хотя нет убедительных доказательств того, что это механизм клинической лекарственной идиосинкразии.

Пятая теория — это модель фармакологического вмешательства . 25,26) В этой модели лекарственные средства вызывают иммунологические ответы за счет обратимого связывания с белками, т.е. без ковалентного связывания. Одним из оснований для этого предложения был сульфаметоксазол, ариламин, склонный к образованию реактивных метаболитов. Есть некоторые свидетельства того, что ксимелегатран, пептидоподобное вещество, может действовать таким образом. 27)

Где применяется ковалентное связывание?

Общая схема токсичности лекарственных средств включает множество аспектов, некоторые из которых связаны с метаболизмом ().Ковалентное связывание лекарств с белками известно нам как минимум с 1973 года, когда появились классические работы Джиллета и Броди об ацетаминофене. 29,30) Еще раньше Миллерами было показано ковалентное связывание канцерогенов с белками. 31) Однако два важных вопроса остаются без ответа. Во-первых, насколько важен этот процесс в отношении токсичности лекарств, поскольку данные остаются в высокой степени коррелирующими. Другой вопрос: если ковалентное связывание с белками вызывает токсичность, каков именно механизм (или вообще существует ли общий механизм?).

Общая схема биологических событий, связанных с токсичностью лекарств и других химических веществ. 4,28)

Одной из основных областей изучения ковалентного связывания является гепатотоксичность, которая является как доклинической, так и клинической проблемой (, ). В оригинальном обзоре Walgren et al . 35) перечислены 14 препаратов, которые были изъяты из продажи из-за гепатотоксичности (). Было показано, что девять из них (64%) активируются до реакционноспособных продуктов. Другой список препаратов включает те, которые были отозваны в других странах из-за гепатотоксичности (и никогда не вводились в США) ().Из 11 протестированных на образование реактивных продуктов все 11 (100%) были положительными. Наконец, в третьем списке из 14 продаваемых препаратов с предупреждениями «черного ящика» о гепатотоксичности было десять (71%), которые показали реактивные метаболиты (из всех 14 исследованных) ().

Таблица 6

Препараты отменены из-за гепатотоксичности. 32-35)

Период времени 2 + 4
наркотиками Общее число
Предварительно 1960 Cinchophen, Ипрониазид
1960-1969 Benziodarone, ибуфенак , phenoxypropazine, pipamazine, xenazoic кислота 5
1970-1979 Fenclozic кислота, mebanazine, ниаламид, oxyphenisatin
1980-1989 беноксапрофен, clomacron, clometacin, Циклофенил, exifone, glafenine , Исаксонин, нитрофазол, номинан, перфуксилин, сутексилин, сулюфол, тиникота, змелидин 13
Alpidem, аминептин, бенгазац, бензарон, Бромфенац, хлорезанон, дилевалол, эбротидин, Fipexide, Moxisylyte, Niperotidine, Pirprofen , толрестат 13
2000–2006 Ксимелагатран, пемолин, нефазодон, троглитаз 1 4

Таблица 7

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (U.С.). 35)

41) Nefazodone
наркотиков Даты Доза
(мг / сутки)
Реактивных
продуктов
Справочник
Cincophen 1930 300 Нет
Ипрониазид 1959 25-150 Да 36)
Pipamazine 1969 15 Нет
Fenclozic кислота 1970 300 Да 37)
Oxyphenisatin 1973 50 Нет
ниаламид 1974 200 Да 38)
Tienilic кислота 1980 250–500 Да 20)
беноксапрофен 1982 300-600 Да 39)
номифензин 1986 125 Да 40)
Chlormezanone 1996 600 Нет
Bromfenac 1998 25-50 Да
Troglitazone 2000 400 Да
2004 200 Да 42 )
Пемолин 2005 38-110 Нет

9/14 = 64%

Таблица 8

Препараты, отозванные из-за гепатотоксичности (не У.С.). 35)

1 препарат Дата Дата

8 доза
(мг / день) Reacive
Products Reference Alpidem 1993 (Франция) 25-150 Да 43) аминептином 1999 (Франция, Таиланд) 200 Да 44) бендазак 1993 (Испания) 500 Бензароне 1992 (Греция) 300 Да Бензиодарон 9,00477 9 (6UК.) 300 Clomacron 1982 (UK) Clometacin 1987 (Франция) 450 Циклофенил 1987 (Франция 200 Dilevalol 1990 (UK) 200-400 Ebrotidine 1998 (Испания) 400-800 Exifone 1989 (Франция) 1200 Да Fipexide 1991 (Франция, Греция) 600 Да Glafenine 1984 (Франция, Греция) 400 Да Ибуфенак 196 8 (У.K.) 2400 Yea 45) 1 1984 (Франция) 1500 Да 46) Mebanazine 1975 (Великобритата) 30 Да Moxisylyte 1993 (Франция) 480 Niperotidine 1995 (Италия) 230-460 Nitrofazole 1984 (Греция) 1200 Пергексилин 1985 (У.K.) 300 1966 (Великобритания) 10-20 Да Pirprofen 1990 (EURUP. Union) 800 Да Suloctidyl 1985 (Испания) 600 толрестат 1996 (Europ. Союза) 400 Xenazoic кислота 1965 ( Франция) Неизвестно Шимелагатран 2006 (Евр.Союз) 48 зимелидин 1985 (Великобритания) 100-300


11/11 = 100%

Таблица 9

Лекарственные препараты с предупреждением о гепатотоксичности в черном ящике. 35) Предупреждение «черного ящика» является самым строгим типом предупреждения, которое Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США может потребовать для лекарственного средства, и обычно оно предназначено для предупреждения лиц, назначающих рецепты, о побочных реакциях на лекарства, которые могут привести к серьезной травме или смерти.Здесь речь идет о соотношении польза/риск.

наркотиками Ссылка
+
Доза (мг / сутки) Реактивные продукты
Ацитретин 25-50 Нет
Бозентан 125-250 Нет
Дакарбазин 140-315 Да 47)
Дантролен 300-400 Да 48)
Felbamate 1200 Да 49)
Флутамид 750 Да 50)
Гемтузумаб (9 мг м -3 ) Да (?) 51)
Изониазид 300 Да 52)
Кетоконазол 900 77 200 Да 53)
Налтрексон 50 Нет
невирапин 200 Да
Tolcapone 300 Да 54)
Тровафлоксацин 100-500 Нет
Valporic кислота 1000-2400 Да 55)

10/14 = 71%

В совокупности при изучении этих ретроспективных исследований можно сделать два вывода. 35) Одна из них заключается в том, что большая часть проблемных лекарств производит реактивные продукты, что может быть проблемой. Однако есть оговорки: во-первых, любая связь не обязательно является причинно-следственной, а во-вторых, здесь не сравнивалось связывание нетоксичных препаратов. Еще одно замечание по обзору Walgren и др. . 35) заключается в том, что все препараты, вызывающие идиосинкразическую гепатотоксичность, применялись в высоких дозах. Uetrecht 56) отметил, что идиосинкразические проблемы редко наблюдаются при применении препаратов в дозах ≤ 10 мг/день.(Некоторые препараты, безусловно, могут быть гепатотоксичными в более низких дозах, например, церивастатин в дозах менее мг в день, но в этом случае ситуация объясняется высокой активностью, целевой токсичностью и некоторыми полиморфизмами цитохрома Р450. 7) ) Тенденция к большей гепатотоксичности при приеме более высоких доз препаратов может согласовываться с мнением о том, что низкодозированный препарат, даже если он интенсивно биоактивируется до реактивных продуктов, может вызывать повреждения, которые не превышают обычный порог защитных систем в организме.

Недавно в нескольких исследованиях было проведено тщательное сравнение степени ковалентного связывания лекарственных средств (у животных) и сопоставление их с гепатотоксичностью. Масубучи и др. . 57) показал хорошую корреляцию между микросомами печени крысы и человека с рядом препаратов. Достаточно хорошие in vitro / in vivo корреляции наблюдались 57) (). В других исследованиях степень ковалентного связывания была выше для гепатотоксичных препаратов, чем для негепатотоксичных (–).Тем не менее, различия в ковалентном связывании были значительными как для гепатотоксичных, так и для негепатотоксичных препаратов, и эти два набора показали значительное совпадение.

Взаимосвязь между ковалентным связыванием in vitro (скорость реактивных метаболитов с микросомальными белками (10 мкМ субстрата) и ковалентным связыванием in vivo (скорость) в ткани печени крыс после введения меченых соединений (в дозе 20 мг/кг). Были использованы три разные модели: 57) 1, фуросемид; 2 — тиениловая кислота; 3 — клозапин, 4 — имипрамин; 6, ацетаминофен; 6 — индометацин; 7, карбамазепин; 8, диклофенак.

Сравнение гепатоксинов (▲) и негепатоксинов (■) для оценки общей суточной дозы ковалентно связанного материала, экстраполированного на основе in vitro микросомального ковалентного связывания печени и доз. АПАР, ацетаминофен; БЕН, беноксапрофен; БУС, буспирон; CAR, карбамазепин; ДИК, диклофенак; DIPH, дифенгидрамин; ФЭК, фелбамат; ИБУ, ибупрофен; IND, индометацин; МЕЛ, мелоксикам; NEF, нефазодон; PAR, пароксетин; PRO, пропранолол; RAL, ралоксифен; СИМ, симвастатин; СУД, судоксикам; ТА, тиениловая кислота; ТЕО, теофиллин. 58)

Диаграммы рассеивания (A) процентного образования аддуктов GSH и (B) расчетной общей суточной нагрузки ковалентных аддуктов при «лекарственной токсичности» (DIT, Δ) и нелекарственной токсичности (Non-DIT, О) группы химических веществ. 60) Горизонтальные линии проведены на уровне (A) 0,2% аддукта и (B) уровне тела 1 мг.

Таким образом, предложения Evans et al . 61) для использования in vitro и in vivo при принятии решений о продвижении лекарств получили поддержку этих исследований.Еще один вопрос, который можно задать, заключается в том, какая доля отсева кандидатов в лекарства связана с пятью отдельными контекстами токсичности лекарств, описанными ранее (2). Однозначный ответ дать непросто, поскольку для этого потребуется информация о запатентованных соединениях (и многие соединения, вероятно, не отслеживаются после их истирания). Тем не менее, по одной из оценок, 27% (доклинических) кандидатов были исключены из-за проблем, связанных с биотрансформацией, и 28% из-за проблем с мишенью (из опыта DuPont-Merck и Bristol-Myers Squibb) (2). 28)

Биологические механизмы: митохондриальная токсичность

Один из классических случаев использования структурно-функциональных взаимосвязей для понимания токсичности лекарств включает сравнение ацетаминофена с его мета -изомером, 3-гидроксиацетанилидом. Оба соединения дают одинаковые уровни общего ковалентного связывания, как in vitro , так и in vivo . 62,63) Однако из ацетаминофена и мета -изомера, иминохинона и орто -хинона получают различные реакционноспособные промежуточные соединения.Более тщательный анализ показал, что ацетаминофен вызывал большее митохондриальное связывание, а -мета-конгенер – большее цитозольное связывание, что, по-видимому, связано со стабильностью реактивных акцепторов Михаэля, продуцируемых в двух случаях. 64)

С тех пор митохондриальный стресс стал одним из основных аспектов токсичности лекарств. 65) Некоторые данные свидетельствуют о том, что комбинация лекарственного средства (или метаболита лекарственного средства), способствующего окислительному стрессу («прямой» эффект), и изменения систем передачи сигналов приводит к дальнейшей утрате митохондриальной функции («косвенный» эффект). 65) Окислительный стресс можно определить как дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов в клетке или клеточном компартменте. В качестве примера был предложен ацетаминофен, т.е. реактивный продукт иминохинона реагирует с митохондриальными белками 64) и вызывает повреждение митохондрий и активные формы кислорода, последние, в свою очередь, активируют цитоплазматические пути передачи сигнала. Тиоредоксин является одним из белков, окисляемых активными формами кислорода, который затем диссоциирует от ASK-1 и приводит к активации ASK-1, ее фосфорилированию и активации KMM 4/7, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует JNK.Активность GSK-3β также повышается, а JNK и GSK-3β перемещаются в митохондрии и способствуют гибели клеток, частично за счет связывания с потенциалзависимыми анионными каналами и, таким образом, изменения перехода проницаемости митохондрий. 65) Таким образом, гепатотоксичность ацетаминофена можно рассматривать как активный процесс, включающий специфические сигнальные молекулы и повышающую регуляцию активности, в отличие от старых представлений о массивной инактивации клеточных белков реактивными метаболитами. Кроме того, недавняя работа продемонстрировала, что фракция цитохрома Р450 (2Е1), локализованная в митохондриях, гораздо более разобщена (чем фракция в эндоплазматическом ретикулуме) и генерирует больше реакционных форм кислорода, судя по измерениям как с красителем, так и с изопростаном. 66)

Частично из-за вышеупомянутой роли оксидативного стресса, животные модели с нарушенной антиоксидантной способностью использовались в попытках получить представление о лекарственном повреждении печени и, как следствие, об идиосинкразической гепатотоксичности. 65,67) Гетерозиготные мыши sod2 (отсутствует один аллель супероксиддисмутазы 2) были использованы, и было показано, что они более чувствительны к ряду лекарств с начальной адаптивной реакцией, за которой следует токсическая реакция. 68) Эта модель используется не столько для непосредственной оценки роли супероксиддисмутазы человека, сколько в качестве исследования роли нарушения антиоксидантной способности как фактора идиосинкразической гепатотоксичности, в этом отношении напоминающей модель воспаления () . Модель также связана с гипотезой о том, что лежащие в основе генетические или приобретенные митохондриальные аномалии являются основной детерминантой чувствительности к ряду лекарств, которые нацелены на митохондрии и вызывают лекарственное поражение печени. 67) В будущем доступность обширных методов генетического анализа пациентов (например, секвенирование ДНК) может быть использована для критической проверки этой гипотезы.

Подходы с высокой пропускной способностью

Традиционные токсикологические подходы относительно медленны, направлены на изучение отдельных элементов токсичности и не обязательно имеют отношение к проблемам человека, если они проводятся на экспериментальных животных. Целью многих исследователей в этой области является разработка очень простого анализа in vitro , который будет точно предсказывать множественную токсичность in vivo ().В идеале все это могло бы быть сделано в линии клеток человека и было бы предсказуемым для человека (). В некоторой степени ожидалось, что микрочипы (мРНК) смогут достичь таких результатов, в той же степени, в какой анализ Ames Salmonella typhimurium используется в качестве первичного скрининга на генотоксичность.

(A) Традиционная программа in vitro или in vivo токсичности. (B) Идеализированная токсикогеномная система in vitro .

Парадигма прогнозирующей токсигеномики in vivo для разработки баз данных.Показанная здесь модель представляет собой систему DrugMatrix ® , разработанную Iconix (теперь часть Entelos). 28)

Микрочипы не были столь успешными в этом отношении (по крайней мере, в обеспечении единого считывания диагностики всех потенциальных токсичностей), равно как и подходы протеомики или метаболомики. Такая цель может быть нереалистичной, поскольку даже если бы анализ мРНК клеток гепатоцитов был успешным, он, вероятно, имел бы ограниченное применение для экстраполяции на эндокринные ткани, почки и т. д.Кроме того, in vitro и in vivo результаты микрочипа соответствуют, но корреляция не идеальна. 69)

Приложения «омики» были полезны, но на более ограниченной основе и при решении конкретных механистических вопросов, а не в качестве широких экранов. Например, микрочипы позволяют проводить подробный анализ путей избранных наборов кандидатов в лекарства. Значительные усилия были предприняты для разработки баз данных ответов мРНК на известные токсичные химические вещества, для которых понятны многие аспекты токсичности, с целью затем иметь возможность быстро оценить потенциальную токсичность новых кандидатов в лекарства.Этот подход был использован компанией Iconix (ныне часть Entelos) () в сотрудничестве с несколькими фармацевтическими компаниями. 70–72)

В последнее время протеомные исследования выявили ряд кандидатов, которые потенциально могут использоваться в качестве биомаркеров токсичности. 72) В частности, в доклинических исследованиях нефротоксичности была оценена группа биомаркеров, и цистатин С в моче, β2-микроглоулин, фактор трилистника 3, альбумин и молекула повреждения почек-1 (Kim-1) оказались потенциально полезные биомаркеры. 74–77) Преимущество этого (протеомного) подхода заключается в том, что его можно применять в клинических исследованиях.

Подходы In silico также находятся на рассмотрении и, в принципе, могут быть конечной целью. Некоторое понимание было получено с помощью таких методов. 78–81) На сегодняшний день большая часть успеха приходится на коррелятивные отношения, а не на механистические. Трудность со структурными взаимосвязями заключается в том, что они недостаточно хорошо изучены в отношении токсичности, т.е.е. цели часто не устанавливаются, а результаты получаются в отсутствие базовых биологических знаний. Например, взаимосвязь между структурой и активностью относительно хорошо установлена ​​для высокой токсичности диоксинов, даже несмотря на то, что структурная информация о рецепторе Ah отсутствует.

Выводы

Хотя область токсичности лекарств является сложной областью, ее также можно рассматривать как область больших возможностей, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с точки зрения практического применения.В заключение можно сказать, что есть три основных вопроса: (i) идентификация полезных биомаркеров токсичности; (ii) установление взаимосвязей in vitro / in vivo ; и (iii) связывание животных моделей с токсичностью для человека. До сих пор известно много расхождений в воздействии химических веществ на экспериментальных животных и человека (и между видами экспериментальных животных) (, ). Проблемы и возможности могут быть обобщены в основном в этих трех пунктах.

Таблица 10

Применение механизмов токсичности для безопасности человека.

Что токсично? (исходный препарат или метаболит(ы))
Насколько он токсичен?
Какова зависимость доза-реакция?
Возможна ли токсичность у людей?
Можно ли разработать экран для оценки ответственности?
Можно ли устранить ответственность?

Таблица 11

Канцерогенные реакции грызунов вряд ли применимы к людям.

Опухоли сайт Мужской мочевой пузырь Рац щитовидной

2

Категоризация гепатотоксинов и негепатотоксинов на основе предполагаемого ковалентного связывания общей ежедневной нагрузки на организм по данным о гепатоцитах человека. 59) См. сокращения лекарств.

Использование данных о токсичности на различных этапах открытия и разработки лекарств. Основные этапы процесса показаны в блоках, а соответствующие экраны перечислены ниже. 28)

Благодарности

Выражаем благодарность К. Трислеру за помощь в подготовке рукописи. Исследования в этой области в лаборатории автора частично поддерживаются грантами Службы общественного здравоохранения США R37 CA0, R01 ES010546 и P30 ES000267.

Ссылка

1. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Вызов и возможность на критическом пути к новым медицинским продуктам. Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2004. Март, [Google Scholar]2. Кола И., Лэндис Дж. Может ли фармацевтическая промышленность снизить процент отсева? Нац. Преподобный Друг Дисков. 2004; 3: 711–715. [PubMed] [Google Scholar]3. Борцеллека Дж. Ф. Профили в токсикологии – Парацельс: вестник современной токсикологии. Токсикол. науч. 2000;53:2–4. [PubMed] [Google Scholar]4. Либлер Д.К., Генгерих Ф.П.Выяснение механизмов лекарственной токсичности. Нац. Преподобный Друг Дисков. 2005; 4: 410–420. [PubMed] [Google Scholar]5. Парк Б.К., Киттерингем Н.Р., Мэггс Д.Л., Пирмохамед М., Уильямс Д.П. Роль метаболической активации в лекарственной гепатотоксичности. Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол. 2005; 45: 177–202. [PubMed] [Google Scholar]6. Джонсон Т.Е., Чжан X, Блейхер К.Б., Дайсарт Г., Лафлин А.Ф., Шефер В.Х., Умбенхауэр Д.Р. Статины индуцируют апоптоз в культурах миотрубочек крысы и человека путем ингибирования геранилгеранилирования белка, но не убихинона.Токсикол. заявл. Фармакол. 2004; 200: 237–250. [PubMed] [Google Scholar]7. Zipes DP, Zvaifler NJ, Glassock RJ, Gilman S, Munoz A, Gogolak V, Gordis L, Dedon PC, Guengerich FP, Wasserman SI, Witztum JL, Wogan GN. Розувастатин: независимый анализ рисков и преимуществ. МедГенМед. 2006; 8:73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Циммерман Х.Дж. Гепатотоксичность. Неблагоприятное воздействие лекарств и других химических веществ на печень. 2-й. Филадельфия: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс; 1999. [Google Scholar]10.Бьорнссон Э. Лекарственное поражение печени: новый взгляд на правило Хи. клин. Фармакол. тер. 2006; 79: 521–528. [PubMed] [Google Scholar] 11. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: современное понимание. Анну. Преподобный Pharmacol Toxicol. 2007; 47: 513–539. [PubMed] [Google Scholar] 12. Утрехт Дж. Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:84–92. [PubMed] [Google Scholar] 13. Утрехт Дж. Иммуноопосредованные побочные реакции на лекарства. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22:24–34. [PubMed] [Google Scholar] 15.Утрехт JP. Новые концепции в иммунологии, относящиеся к идиосинкразическим реакциям на лекарства: «гипотеза опасности» и врожденная иммунная система. хим. Рез. Токсикол. 1999; 12: 387–395. [PubMed] [Google Scholar] 16. Шентон Дж.М., Чен Дж., Утрехт Дж.П. Животные модели идиосинкразических лекарственных реакций. Chem.-Biol Interact. 2004; 150:53–70. [PubMed] [Google Scholar] 17. Йоханссон И., Лундквист Э., Бертилссон Л., Даль М.Л., Сьоквист Ф., Ингельман-Сандберг М. Унаследованная амплификация активного гена в локусе цитохрома P450 CYP2D как причина сверхбыстрого метаболизма дебризохина.проц. Натл. акад. науч. США, 1993; 90:11825–11829. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Beaune P, Pessayre D, Dansette P, Mansuy D, Manns M. Аутоантитела против цитохромов P450: роль в заболеваниях человека. Доп. Фармакол. 1994; 30:199–245. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бурди М., Ларри Д., Натаф Дж., Берунау Дж., Пессейр Д., Ивасаки М., Генгерих Ф.П., Бон П.Х. Новое антитело против эндоплазматического ретикулума печени, направленное против человеческого цитохрома P-450 IA2: специфического маркера дигидралазин-индуцированного гепатита.Дж. Клин. Вкладывать деньги. 1990; 85: 1967–1973. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Dansette PM, Bonierbale E, Minoletti C, Beaune PH, Pessayre D, Mansuy D. Лекарственно-индуцированная иммунотоксичность. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинетика. 1998; 23:443–451. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ganey PE, Luyendyk JP, Maddox JF, Roth RA. Побочные реакции со стороны печени: воспалительные эпизоды как следствие и фактор. хим.-биол. Взаимодействовать. 2004; 150:35–51. [PubMed] [Google Scholar] 22. Luyendyk JP, Shores KC, Ganey PE, Roth RA.Воздействие бактериального липополисахарида изменяет гепатотоксичность афлатоксина B1: анализ эталонной дозы маркеров повреждения печени. Токсикол. науч. 2002; 68: 220–225. [PubMed] [Google Scholar] 23. Матцингер П. Модель опасности: обновленное ощущение себя. Наука. 2002; 296:301–305. [PubMed] [Google Scholar] 24. Матцингер П. Дружественные и опасные сигналы: контролирует ли ткань? Нац. Иммунол. 2007; 8:11–13. [PubMed] [Google Scholar] 25. Пихлер В.Дж. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам. Анна. Стажер Мед. 2003; 139: 683–693.[PubMed] [Google Scholar] 26. Гербер Б.О., Пихлер В.Дж. Клеточные механизмы опосредованной Т-клетками лекарственной гиперчувствительности. Курс. мнение Иммунол. 2004; 16: 732–737. [PubMed] [Google Scholar] 27. Киндмарк А., Джаваид А., Харброн К.Г., Барратт Б.Дж., Бенгтссон О.Ф., Андерссон Т.Б., Карлссон С., Седербрант К.Е., Гибсон Н.Дж., Армстронг М., Лагерстрем-Фермер М.Е., Деллсен А., Браун Э.М., Торнтон М., Дьюкс С., Дженкинс С.К., Firth MA, Harrod GO, Pinel TH, Billing-Clason SME, Cardon LR, March RE. Полногеномное фармакогенетическое исследование нежелательных явлений со стороны печени без клинических признаков иммунопатологии позволяет предположить лежащий в их основе иммунный атогенез.Фармакогенетика Дж. 2008;8:186–195. [PubMed] [Google Scholar] 28. Генгерих Ф.П., Макдональд Дж.С. Применение механизмов химической токсичности для прогнозирования безопасности лекарств. хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 344–369. [PubMed] [Google Scholar] 29. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. II. Роль ковалентного связывания in vivo. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 195–202. [PubMed] [Google Scholar] 30. Митчелл-младший, Джоллоу ди-джей, Поттер В.З., Дэвис Д.С., Джиллетт-младший, Броди Б.Б.Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств. Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1973; 187: 185–194. [PubMed] [Google Scholar] 31. Миллер EC, Миллер JA. Наличие и значение связанных аминоазокрасителей в печени крыс, получавших p -диметиламиноазобензол. Рак рез. 1947; 7: 468–480. [Google Академия] 32. Бакке О.М., Уорделл В.М., Лазанья Л. Прекращение приема лекарств в Соединенном Королевстве и США с 1964 по 1983 год: вопросы безопасности. клин. Фармакол. тер. 1984; 35: 559–567.[PubMed] [Google Scholar] 33. Бакке О.М., Маноккья М., де Абахо Ф., Кайтин К.И., Лазанья Л. Прекращение безопасности лекарств в Соединенном Королевстве, США и Испании с 1974 по 1993 год: нормативная перспектива. клин. Фармакол. тер. 1995; 58: 108–117. [PubMed] [Google Scholar] 34. Высовски Д.К., Шварц Л. Наблюдение за побочными явлениями и отменой лекарств в США, 1969–2002 гг.: важность сообщения о предполагаемых реакциях. Арка Стажер Мед. 2005; 165:1363–1369. [PubMed] [Google Scholar] 35.Уолгрен Дж.Л., Митчелл М.Д., Томпсон Д.К. Роль метаболизма в лекарственной идиосинкразической гепатотоксичности. крит. Преподобный Токсикол. 2005; 35: 325–361. [PubMed] [Google Scholar] 36. Нельсон С.Д., Митчелл Дж.Р., Тимбрелл Дж.А., Снодграсс В.Р., Коркоран ГБ., 3-й Изониазид и ипрониазид: активация метаболитов до токсичных промежуточных соединений у человека и крысы. Наука. 1976; 193: 901–903. [PubMed] [Google Scholar] 37. Брэдбери А., Пауэлл Г.М., Кертис К.Г., Родс С. Повышенная желчная секреция тауринового конъюгата у крыс после интрадуоденального введения высоких доз фенклозиновой кислоты.Ксенобиотика. 1981; 11: 665–674. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мэтисон Б.Х., Мерфи С.Э., Шэнк Р.С. Гидралазин и другие производные гидразина и образование аддуктов ДНК. Токсикол. заявл. Фармакол. 1994; 127:91–98. [PubMed] [Google Scholar] 39. Цю Ю, Бурлингейм А.Л., Бенет Л.З. Механизмы ковалентного связывания глюкуронида беноксапрофена с сывороточным альбумином человека. Исследования методом тандемной масс-спектрометрии. Препарат Метаб. Утилизация 1998; 26: 246–256. [PubMed] [Google Scholar]40. Обач Р.С., Далви Д.К. Метаболизм номифензина в метаболит иона дигидроизохинолиния под действием ферментов миелопероксидазы, гемоглобина, моноаминоксидазы-А и цитохрома Р450 человека.Препарат Метаб. Утилизация 2006; 34:1310–1316. [PubMed] [Google Scholar]41. Кассахун К., Пирсон П.Г., Тан В., Макинтош И., Люн К., Элмор С., Дин Д., Ван Р., Досс Г., Бэйли Т.А. Исследования метаболизма троглитазона до реакционноспособных промежуточных соединений in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации, включающих образование хинонметида и разрыв тиазолидиндионового кольца. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14:62–70. [PubMed] [Google Scholar]42. Калгуткар А.С., Гарднер И., Обач Р.С., Шаффер С.Л., Каллегари Э., Хенне К.Р., Мутлиб А.Е., Далви Д.К., Ли Дж.С., Накаи Й., О’Доннелл Дж.П., Бур Дж., Гарриман С.П.Полный список путей биоактивации органических функциональных групп. Курс. Препарат Метаб. 2005; 6: 161–225. [PubMed] [Google Scholar]43. Дюран А., Тенот Дж. П., Бьянкетти Г., Морселли П.Л. Сравнительный фармакокинетический профиль двух имидазопиридиновых препаратов: золпидема и алпидема. Препарат Метаб. 1992; 24:239–266. [PubMed] [Google Scholar]44. Geneve J, Larrey D, Letteron P, Descatoire V, Tinel M, Amouyal G, Pessayre D. Метаболическая активация трициклического антидепрессанта аминептина. I. Опосредованное цитохромом Р-450 ковалентное связывание in vitro.Биохим. Фармакол. 1987; 36: 323–329. [PubMed] [Google Scholar]45. Кастильо М., Смит ПК. Распределение и реактивность ибупрофена и ибуфенакацилглюкуронидов in vivo у макак-резусов и in vitro с сывороточным альбумином человека. Препарат Метаб. Утилизация 1995; 23: 566–572. [PubMed] [Google Scholar]46. Martinat C, Amar C, Dansette PM, Leclaire J, Lopez-Garcia P, Cao TD, N’Guyen HN, Mansuy D. Метаболизм изаксонинфосфата in vitro: образование двух метаболитов, 5-гидроксизаксонина и 2-аминопиримидина, и ковалентных связывание с микросомальными белками.Евро. Дж. Фармакол. 1992; 228: 63–71. [PubMed] [Google Scholar]47. Рид Дж. М., Куффель М. Дж., Миллер Дж. К., Риос Р., Эймс М. М. Метаболическая активация дакарбазина цитохромами Р450 человека: роль CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. клин. Рак рез. 1999; 5: 2192–2197. [PubMed] [Google Scholar]48. Арнольд Т.Х., младший, Эппс Дж.М., третий, Кук Х.Р., Хэмрик М.Э. Дантролен натрия: метаболиты с мочой и гепатотоксичность. Рез. коммун. хим. Патол. Фармакол. 1983; 39: 381–398. [PubMed] [Google Scholar]49. Дикхаус К.М., Сантос В.Л., София Р.Д., Макдональд Т.Л.Химия, токсикология и идентификация в моче крысы и человека 4-гидрокси-5-фенил-1,3-оксазапергидроин-2-она: реактивного метаболита при биоактивации фелбамата. хим. Рез. Токсикол. 2001; 14: 958–964. [PubMed] [Google Scholar]50. Берсон А., Вольф С., Чачати С., Фиш С., Фау Д., Юджин Д., Лопер Дж., Готье Дж. К., Бон П., Помпон Д., Морел П., Пессейр Д. Метаболическая активация нитроароматического антиандрогенного флутамида крысиным и человеческим цитохромом P- 450, включая формы, относящиеся к подсемействам 3А и 1А.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1993; 265:366–372. [PubMed] [Google Scholar]51. Коэн А.Д., Люгер С.М., Сиклс С., Манган П.А., Портер Д.Л., Шустер С.Дж., Цай Д.Е., Наста С., Гевирц А.М., Штадтмауэр Э.А. Монотерапия гемтузумабом озогамицином (милотарг) при рецидиве ОМЛ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: эффективность и частота венозно-окклюзионной болезни печени. Пересадка костного мозга. 2002; 30: 23–28. [PubMed] [Google Scholar]52. Тимбрелл Дж. А., Митчелл Дж. Р., Снодграсс В. Р., Нельсон С. Д. Гепатотоксичность изониазида: взаимосвязь между ковалентным связыванием и метаболизмом in vivo.Дж. Фармакол. Экспл. тер. 1980; 213: 364–369. [PubMed] [Google Scholar]53. Rodriguez RJ, Acosta D., Jr N – Деацетилкетоконазол-индуцированная гепатотоксичность в системе первичной культуры крысиных гепатоцитов. Токсикология. 1997; 117: 123–131. [PubMed] [Google Scholar]54. Смит К.С., Смит П.Л., Хиди Т.Н., Тругман Дж.М., Харман В.Д., Макдональд Т.Л. Метаболизм толкапона in vitro до реакционноспособных промежуточных соединений: отношение к токсичности толкапона для печени. хим. Рез. Токсикол. 2003; 16: 123–128. [PubMed] [Google Scholar]55.Бэйли Т.А. Метаболическая активация вальпроевой кислоты и лекарственная гепатотоксичность. Роль концевого олефина, 2- н -пропил-4-пентеновой кислоты. хим. Рез. Токсикол. 1988; 1: 195–199. [PubMed] [Google Scholar]56. Утрехт JP. Можно ли более точно предсказать, какие лекарства-кандидаты будут вызывать идиосинкразические лекарственные реакции? Курс. Препарат Метаб. 2000; 1: 133–141. [PubMed] [Google Scholar]57. Масубучи Н., Макино С., Мураяма Н. Прогнозирование потенциала метаболической активации лекарств в химически реактивный промежуточный продукт in vivo: корреляция in vitro и образование реактивных промежуточных соединений in vivo и образование конъюгата глутатиона in vitro у крыс и людей.хим. Рез. Токсикол. 2007; 20: 455–464. [PubMed] [Google Scholar]58. Обач Р.С., Калгуткар А.С., Солья Дж.Р., Чжао С.С. Могут ли данные ковалентного связывания в микросомах печени, зависящие от метаболизма in vitro, отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ 18 препаратов с учетом внутреннего клиренса и суточной дозы. хим. Рез. Токсикол. 2008; 21:1814–1822. [PubMed] [Google Scholar]59. Бауман Дж. Н., Келли Дж. М., Трипати С., Чжао С. С., Лам В. В., Калгуткар А. С., Обач Р. С. Могут ли данные ковалентного связывания, зависящие от метаболизма in vitro , отличить гепатотоксические препараты от негепатотоксичных? Анализ с использованием гепатоцитов человека и фракции S-9 печени.хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 332–340. [PubMed] [Google Scholar] 60. Ган Дж., Руан К., Хе Б., Чжу М., Шью В.К., Хамфрис В.Г. In vitro скрининг 50 высоконазначаемых препаратов на образование тиоловых аддуктов – сравнение потенциальной лекарственной токсичности и степени образования аддуктов. хим. Рез. Токсикол. 2009; 22: 690–698. [PubMed] [Google Scholar]61. Эванс Д.К., Ватт А.П., Николл-Гриффит Д.А., Бэйли Т.А. Аддукты лекарственного белка: отраслевой взгляд на минимизацию потенциала биоактивации лекарств при открытии и разработке лекарств.хим. Рез. Токсикол. 2004; 17:3–16. [PubMed] [Google Scholar]62. Streeter AJ, Bjorge SM, Axworthy DB, Nelson SD, Baillie TA. Микросомальный метаболизм и сайт ковалентного связывания с белком 3′-гидроксиацетанилида, негепатотоксического позиционного изомера ацетаминофена. Препарат Метаб. Утилизация 1984; 12: 565–576. [PubMed] [Google Scholar]63. Робертс С.А., Прайс В.Ф., Джоллоу Д.Дж. Исследования структуры и токсичности ацетаминофена: in vivo ковалентное связывание негепатотоксического аналога, 3-гидроксиацетанилида. Токсикол.заявл. Фармакол. 1990; 105:195–208. [PubMed] [Google Scholar]64. Тирменштейн М.А., Нельсон С.Д. Субклеточное связывание и воздействие на гомеостаз кальция, продуцируемое ацетаминофеном и негепатотоксическим региоизомером, 3′-гидроксиацетанилидом, в печени мышей. Дж. Биол. хим. 1989; 264:9814–9819. [PubMed] [Google Scholar]65. Джонс Д.П., Лемастерс Дж.Дж., Хан Д., Боелстерли Ю.А., Капловиц Н. Механизмы патогенеза лекарственной гепатотоксичности, создающей стресс для митохондрий. Мол. Интерв. 2010;10:98–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66.Бансал С., Лю С.П., Сепури Н.Б.В., Анандатиртаварада Х.К., Милн Г.Л., Генгерих Ф.П., Авадхани Н.Г. Нацеленный на митохондрии цитохром P450 2E1 преимущественно индуцирует окислительное повреждение и усиливает опосредованную алкоголем дисфункцию митохондрий в культивируемых клетках. Дж. Биол. хим. 2010; 285:24609–24619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Boelsterli UA, Лим PL. Митохондриальные аномалии — связь с идиосинкразической гепатотоксичностью лекарств? Токсикол. заявл. Фармакол. 2007; 220:92–107. [PubMed] [Google Scholar]68.Lee YH, Chung MCM, Sin Q, Boelsterli UA. Троглитазон-индуцированная динамика экспрессии митохондриального протеома печени у гетерозиготных мышей Sod2 +/- : двухэтапное окислительное повреждение. Токсикол. заявл. Фармакол. 2008; 231:43–51. [PubMed] [Google Scholar]69. Райан Т.П., Стивенс Д.Л., Томас К.Э. Стратегическое применение токсикогеномики при открытии новых лекарств. Курс. мнение Фармакол. 2008; 8: 654–660. [PubMed] [Google Scholar]70. Дэвис Дж.В., Крамер Дж.А. Геномные биомаркеры лекарственной нефротоксичности.Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2006; 2: 95–101. [PubMed] [Google Scholar]71. Гантер Б., Снайдер Р.Д., Халберт Д.Н., Ли М.Д. Токсикогеномика в открытии и разработке лекарств: механистический анализ зависимых от соединений/классов эффектов с использованием базы данных DrugMatrix ® . Будущее мед. 2006; 7: 1025–1044. [PubMed] [Google Scholar]72. Ху В., Соррентино С., Денисон М.С., Колая К., Филден М.Р. Индукция Cyp1A1 является неспецифическим биомаркером активации арильных углеводородных рецепторов: результаты крупномасштабного скрининга фармацевтических препаратов и токсикантов in vivo и in vitro.Мол. Фармакол. 2007; 71: 1475–1486. [PubMed] [Google Scholar]73. Амахер ДЭ. Открытие и разработка протеомных биомаркеров безопасности для обнаружения лекарственной токсичности печени. Токсикол. заявл. Фармакол. 2010; 245:134–142. [PubMed] [Google Scholar]74. Дитерле Ф., Перентес Э., Кордье А., Рот Д.Р., Вердес П., Гренет О., Пантано С., Мулен П., Валь Д., Мал А., Энд П., Штедтлер Ф., Легай Ф., Карл К., Лори Д., Шибу С.Д., Вондершер Дж. , Маурер Г. Мочевой кластерин, цистатин С, β2-микроглобулин и общий белок в качестве маркеров для выявления лекарственно-индуцированного повреждения почек.Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 463–469. [PubMed] [Google Scholar]75. Ю И, Джин Х, Холдер Д, Озер Дж. С., Вильярреал С., Шугру П., Ши С., Фигероа Д. Д., Клаус Х., Су М., Муниаппа Н., Трот С. П., Бейли В., Сенг Дж., Асламхан А. Г., Тудиум Д., Систар Ф. Д. , Герхольд ДЛ. Мочевые биомаркеры фактор трилистника 3 и альбумин позволяют на раннем этапе выявить повреждение почечных канальцев. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 470–477. [PubMed] [Google Scholar]76. Вайдья В.С., Озер Дж.С., Дитерле Ф., Коллингс Ф.Б., Рамирес В., Трот С., Муниаппа Н., Тудиум Д., Герхольд Д., Холдер Д.Дж., Бобадилла Н.А., Маррер Э., Перентес Э., Кордье А., Вондершер Дж., Маурер Г., Геринг П.Л. , Sistare FD, Bonventre JV.Молекула повреждения почек-1 превосходит традиционные биомаркеры повреждения почек в доклинических квалификационных исследованиях биомаркеров. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 478–485. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77. Озер Дж.С., Дитерле Ф., Трот С., Перентес Э., Кордье А., Вердес П., Штедтлер Ф., Мал А., Гренет О., Рот Д.Р., Вал Д., Легей Ф., Холдер Д., Эрдос З., Власакова К., Джин Х., Ю.Ю. , Muniappa N, Forest T, Clouse HK, Reynolds S, Bailey WJ, Thudium DT, Topper MJ, Skopek TR, Sina JF, Glaab WE, Vonderscher J, Maurer G, Chibout SD, Sistare FD, Gerhold DL.Панель мочевых биомаркеров для мониторинга обратимости почечной недостаточности и сывороточный маркер с улучшенным потенциалом для оценки почечной функции. Нац. Биотехнолог. 2010; 28: 486–494. [PubMed] [Google Scholar]78. Сандерсон Д.М., Эрншоу К.Г. Компьютерный прогноз возможного токсического действия по химическому строению; система ДЕРЕК. Гум. Эксп. Токсикол. 1991; 10: 261–273. [PubMed] [Google Scholar]79. Грин Н., Джадсон П.Н., Ланговски Дж.Дж., Маршан КА. Экспертные системы прогнозирования токсичности и метаболизма, основанные на знаниях: DEREK, StAR и METEOR.SAR QSAR Окружающая среда. Рез. 1999; 10: 299–314. [PubMed] [Google Scholar]80. Дирдон Дж. In silico предсказание свойств ADMET: как далеко мы продвинулись? Мнение эксперта. Препарат Метаб. токсикол. 2007; 3: 635–639. [PubMed] [Google Scholar]81. Грин Н., Фиск Л., Навен Р.Т., Нот Р.Р., Патель М.Л., Пеллетье Д.Дж. Разработка взаимосвязей структура-активность для прогнозирования гепатотоксичности. хим. Рез. Токсикол. 2010;23:1215–1222. [PubMed] [Google Scholar]

Передозировка токсичности – Наркотики – Справочник MSD Версия для потребителей

Под токсичностью передозировки понимаются серьезные, часто вредные, а иногда и смертельные токсические реакции на случайную передозировку лекарственного средства (из-за ошибки со стороны врача, фармацевта или лица, принимающего лекарство) или на преднамеренную передозировку (убийство или самоубийство).

Меньший риск токсичности при передозировке часто является причиной того, что врачи предпочитают один препарат другому, когда оба препарата одинаково эффективны. Например, если необходимо седативное, успокоительное или снотворное, врачи назначают бензодиазепины, такие как диазепам и темазепам, а не барбитураты, такие как фенобарбитал. Бензодиазепины не более эффективны, чем барбитураты, но они имеют более широкий предел безопасности и гораздо реже вызывают серьезную токсичность в случае случайной или преднамеренной передозировки.Безопасность также является причиной того, что более новые антидепрессанты, такие как флуоксетин и пароксетин, в значительной степени заменили более старые, но столь же эффективные антидепрессанты, такие как имипрамин и амитриптилин (см. таблицу Препараты, используемые для лечения депрессии Препараты, используемые для лечения депрессии Агомелатин, новый тип антидепрессанта, является возможным лечением больших депрессивных эпизодов.Для лечения депрессии можно использовать несколько типов лекарств: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина… читать далее ).

Маленькие дети подвергаются высокому риску отравления передозировкой.Ярко окрашенные таблетки и капсулы, большинство из которых являются препаратами для взрослых, могут привлечь внимание малышей и детей младшего возраста. В Соединенных Штатах федеральные правила требуют, чтобы все отпускаемые по рецепту лекарства, принимаемые внутрь, выдавались в контейнерах, защищенных от детей, если только человек не подписывает отказ от прав в том смысле, что такой контейнер представляет собой инвалидность.

В большинстве мегаполисов Соединенных Штатов есть токсикологические центры, которые предоставляют информацию о химических и наркотических отравлениях, и в большинстве телефонных справочников указан номер местного центра.Этот номер следует скопировать и положить рядом с телефоном или запрограммировать в телефон с автоматическим набором номера или сотовый телефон.

Дополнительная информация

Ниже перечислены некоторые англоязычные ресурсы, которые могут оказаться полезными. Обратите внимание, что THE MANUAL не несет ответственности за содержание этих ресурсов.

Наркотики, упомянутые в этой статье

Иллюстративные химические агенты
Мужская крыса почек д -Limonene, неэтилированный бензин
Сахарина, нитрилотриуксусная кислота
getitrogens, некоторые алкилкарбаматы, фунгициды
Butilated гидроксианизол
бутилированный гидроксианизол, пропионовая кислота, этила акрилат
мыши печень барбитураты, пероксизом пролифераторы
Общее название Выберите торговые марки

аспирин

ДУРЛАЗА

диазепам

ВАЛИУМ

темазепам

РЕСТОРИЛ

фенобарбитал

Торговая марка не используется в США

флуоксетин

ПРОЗАК, САРАФЕМ

пароксетин

ПАКСИЛ

имипрамин

ТОФРАНИЛ

амитриптилин

Торговая марка не используется в США

хлорамфеникол

Торговая марка не используется в США

тетрациклин

АХРОМИЦИН V

Разница между токсичностью наркотиков и передозировкой наркотиков

Что такое передозировка наркотиков?

Передозировка наркотиков происходит, когда кто-то потребляет слишком много вещества, независимо от того, является ли ситуация преднамеренной или случайной.Вещества, которые могут вызвать передозировку, включают алкоголь, безрецептурные лекарства, отпускаемые по рецепту и запрещенные наркотики.

 

Распространенные причины передозировок наркотиками

Хотя передозировка наркотиков обычно связана с зависимостью, злоупотребление психоактивными веществами не является единственной возможной причиной. Передозировка наркотиков может произойти из-за неправильного хранения наркотиков, пренебрежения инструкциями по дозировке, истории употребления наркотиков или психических расстройств и связанных с ними причин.

 

Признаки и последствия передозировки

Симптомы передозировки могут различаться в зависимости от типа вещества, которое употребляет человек, и от его количества.Тем не менее, есть некоторые общие признаки передозировки, на которые важно обратить внимание. Симптомы передозировки могут включать:

  • Тошнота и рвота
  • Проблемы с дыханием
  • Сонливость
  • Проблемы с ходьбой
  • Сотрясения
  • Судороги
  • Галлюцинации
  • Увеличенные зрачки
  • Раздражительность или агрессия
  • Потеря сознания

Эти симптомы, наряду с другими, могут в конечном итоге привести к коме или другим смертельным осложнениям.

 

Что такое токсичность лекарств?

Отравление лекарствами может вызвать аналогичные симптомы, но может быть вызвано только чрезмерным приемом определенных лекарств, отпускаемых по рецепту. Токсичность, которая относится к тому, насколько ядовито или вредно вещество, может возникнуть, когда кто-то накапливает слишком много определенного наркотика в своем кровотоке. Это накопление обычно происходит со временем; на самом деле лекарства с более длительным периодом полураспада могут накапливаться в организме и в конечном итоге вызывать токсичность.

Токсичность почти всегда случайна.Врачи, например, могут даже вызвать отравление лекарством, если они дают пациенту слишком высокую дозу. В других случаях почки или печень человека могут быть не в состоянии удалить лекарства из кровотока. Возраст, функция почек и гидратация влияют на вероятность отравления лекарствами. Во всех ситуациях наркотики могут вызвать накопление и привести к симптомам токсичности.

 

Что происходит, когда вы испытываете отравление наркотиками?

Токсичность препарата в некоторых случаях может привести к передозировке.Поэтому симптомы очень похожи. Побочные эффекты лекарственной токсичности могут включать:

  • Диарея
  • Головокружение
  • Тошнота и рвота
  • Боли в животе
  • Невнятная речь
  • Судороги
  • Слабость
  • Тремор рук

В конечном счете, токсичность препарата может вызвать кому, проблемы с сердцем и другие серьезные проблемы или расстройства.

 

Передозировка наркотиков против токсичности

Как видите, токсичность и передозировка имеют общие симптомы.Однако это очень разные вопросы. Хотя оба последствия могут быть случайными, токсичность почти всегда такова. Передозировка, к сожалению, может быть сделана намеренно, если кто-то пытается покончить с собой. Кроме того, токсичность возникает после накопления одного отпускаемого по рецепту лекарства. С другой стороны, передозировка может произойти быстро после того, как кто-то переварит слишком много любого вещества или комбинации.

 

Обращение за помощью при передозировке или отравлении наркотиками

Несмотря на то, что передозировка и токсичность различны, с ними следует обращаться в медицинских или реабилитационных условиях.Если у вас или у кого-то из ваших знакомых проявляются признаки токсичности или передозировки наркотиков, как можно скорее обратитесь в отделение неотложной помощи или к медицинскому работнику.

Лечение токсичности или передозировки может включать токсикологический контроль, активированный уголь, приток жидкости или введение дыхательной трубки. Если передозировка вызвана зависимостью, может также потребоваться программа реабилитации.

Во избежание отравления лекарствами или передозировки в будущем используйте все отпускаемые по рецепту лекарства в соответствии с указаниями и храните их в недоступном для детей месте.Чтобы узнать больше об опасностях токсичности наркотиков и обращении за лечением, свяжитесь с нашей командой специалистов в области медицины и наркологии, позвонив по телефону 866-488-8684.

   

Источники

https://www.verywellmind.com/toxicity-meaning-and-signs-and-symptoms-1067226

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/drug-toxicity

https://www.healthline.com/health/drug-overdose

 

Токсичность от запрещенных и злоупотребляемых наркотиков – токсикология

Целями лечения являются обеззараживание желудочно-кишечного тракта, стабилизация эффектов ЦНС и сердечно-сосудистой системы, терморегуляция и поддерживающая терапия.Животные с клиническими признаками должны быть стабилизированы, прежде чем приступать к обеззараживанию. Рвота может быть вызвана недавним воздействием, если у животного нет симптомов и оно способно защищать свои дыхательные пути с помощью рвотного рефлекса. За этим следует прием активированного угля со слабительным. Если состояние животного противопоказано вызвать рвоту (например, наличие симптомов со стороны ЦНС или выраженная тахикардия), следует провести промывание желудка с помощью эндотрахеальной трубки с манжетой для снижения риска аспирации.Дозу активированного угля с слабительным следует оставить в желудке после промывания.

Для контроля симптомов со стороны ЦНС может потребоваться использование более одного противосудорожного средства. Клинические признаки возбуждения ЦНС можно контролировать с помощью диазепама; однако эффекты диазепама недолговечны, и может потребоваться повторное введение. Фенотиазиновые транквилизаторы, такие как ацепромазин (0,05–1 мг/кг, в/в, в/м или подкожно, повторно при необходимости) или хлорпромазин (0,5–1 мг/кг, в/в или в/м), также обычно хорошо контролируют эффекты ЦНС.Однако фенотиазины следует использовать с осторожностью, поскольку они могут снижать судорожный порог. Если фенотиазины неэффективны, можно использовать фенобарбитал в дозе 3–4 мг/кг внутривенно или пентобарбитал внутривенно для достижения эффекта. Если симптомы со стороны ЦНС не контролируются предыдущими мерами, может быть полезен газовый анестетик, такой как изофлуран.

Следует часто контролировать артериальное давление, частоту сердечных сокращений и ритм, ЭКГ и температуру тела и проводить лечение по мере необходимости. Пропранолол в дозе 0,02–0,06 мг/кг, внутривенно, три раза в день или другие бета-блокаторы, такие как эсмолол (0.2–0,5 мг/кг, медленно в/в в течение 1 мин или 25–200 мкг/кг/мин в виде инфузии с постоянной скоростью) можно использовать для контроля тахикардии. После стабилизации эффектов со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы следует вводить жидкости внутривенно, а изменения электролитов и кислотно-щелочного состояния контролировать и корректировать по мере необходимости. Лечение и мониторинг следует продолжать до тех пор, пока не исчезнут все клинические признаки.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Анальгетики (токсичность) – Токсикология – Ветеринарное руководство MSD

НПВП являются наиболее часто используемым в мире классом лекарств для людей.Из-за их широкой доступности и использования, острое случайное проглатывание человеческих НПВП у собак и кошек довольно распространено. Ибупрофен, аспирин и напроксен являются одними из наиболее часто встречающихся НПВП у домашних животных.

Ибупрофен , 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота, благодаря своим противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим свойствам используется у животных и людей. Он быстро всасывается при пероральном приеме у собак, при этом пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются через 30 минут – 3 часа. Присутствие пищи может задержать абсорбцию и время достижения максимальной концентрации в плазме.Средний период полувыведения составляет ~ 4,6 часа. Ибупрофен метаболизируется в печени до нескольких метаболитов, которые в основном выводятся с мочой в течение 24 часов. Основной путь метаболизма – конъюгация с глюкуроновой кислотой, иногда с предшествующим окислением и гидроксилированием.

Ибупрофен рекомендован для собак в дозе 5 мг/кг. Однако длительное применение в этой дозировке может вызвать язву желудка и перфорацию. Раздражение или изъязвление желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечное кровотечение и повреждение почек являются наиболее часто сообщаемыми токсическими эффектами приема ибупрофена у собак.Кроме того, могут наблюдаться угнетение ЦНС, гипотензия, атаксия, сердечные эффекты и судороги. Ибупрофен имеет узкий предел безопасности у собак. У собак, получавших ибупрофен в дозе 8-16 мг/кг/день перорально в течение 30 дней, наблюдались язвы или эрозии желудка, наряду с другими клиническими признаками желудочно-кишечных расстройств. Острый однократный прием 100-125 мг/кг может привести к рвоте, диарее, тошноте, боли в животе и анорексии. Почечная недостаточность может следовать за дозами 175-300 мг/кг. Эффекты со стороны ЦНС (т.е. судороги, атаксия, депрессия, кома) в дополнение к почечным и желудочно-кишечным симптомам можно наблюдать при дозах >400 мг/кг.Дозы >600 мг/кг потенциально смертельны для собак.

Кошки восприимчивы к токсикозу ибупрофена примерно при половинной дозе, необходимой для токсикоза у собак. Кошки особенно чувствительны, потому что их способность к глюкуронил-конъюгации ограничена. Токсичность ибупрофена более серьезна у хорьков, чем у собак, которые потребляют аналогичные дозы. Типичные токсические эффекты ибупрофена у хорьков затрагивают ЦНС, желудочно-кишечный тракт и почечную систему.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота), салицилатный эфир уксусной кислоты, является прототипом салицилатов.Это слабая кислота, полученная из фенола. Пероральная биодоступность аспирина может варьироваться из-за различий в лекарственной форме. Аспирин снижает синтез простагландинов и тромбоксана за счет ингибирования ЦОГ. Салицилаты также разобщают митохондриальное окислительное фосфорилирование и ингибируют специфические дегидрогеназы. Тромбоциты не способны синтезировать новую циклооксигеназу, что приводит к влиянию на агрегацию тромбоцитов.

Аспирин быстро всасывается из желудка и проксимального отдела тонкой кишки у животных с однокамерным желудком.Скорость всасывания зависит от опорожнения желудка, скорости распада таблетки и рН желудка. Пиковые уровни салицилатов достигаются через 0,5–3 часа после приема внутрь. Местно применяемая салициловая кислота может всасываться системно.

Аспирин гидролизуется до салициловой кислоты эстеразами в печени и, в меньшей степени, в слизистой оболочке ЖКТ, плазме, эритроцитах и ​​синовиальной жидкости. Салициловая кислота на 50-70% связана с белками, особенно с альбумином. Салициловая кислота легко распределяется во внеклеточной жидкости, а также в почках, печени, легких и сердце.Салициловая кислота выводится в печени путем конъюгации с глюкуронидом и глицином. Почечный клиренс увеличивается при щелочном рН мочи. Существуют значительные различия в элиминации и биотрансформации салицилатов у разных видов. Период полувыведения из плазмы варьирует от 1 до 37,6 часов у животных.

Аспириновый токсикоз обычно характеризуется депрессией, лихорадкой, гиперпноэ, судорогами, респираторным алкалозом, метаболическим ацидозом, комой, раздражением или изъязвлением желудка, некрозом печени или увеличением времени кровотечения.Судороги могут возникать как следствие тяжелой интоксикации, хотя точная причина неизвестна.

У кошек дефицит глюкуронилтрансферазы и пролонгированное выделение аспирина (период полувыведения 37,5 часов). Клинических признаков токсикоза не наблюдалось, когда кошкам давали аспирин в дозе 25 мг/кг каждые 48 часов в течение 4 недель. Дозировка в 5 гран (325 мг) два раза в день может быть смертельной для кошек.

Собаки переносят аспирин лучше, чем кошки; однако длительное употребление может привести к развитию язвы желудка.Обычный аспирин в дозировке 25 мг/кг три раза в день вызывал эрозии слизистой оболочки у 50% собак через 2 дня. Язвы желудка наблюдались к 30-му дню у 66% собак, получавших аспирин в дозе 35 мг/кг перорально 3 раза в день. Аналогичным образом, у 43% собак, получавших аспирин в дозе 50 мг/кг перорально, два раза в день, через 5–6 недель после приема наблюдались язвы желудка. Острый прием 450–500 мг/кг может вызвать желудочно-кишечные расстройства, гипертермию, одышку, судороги или кому. Алкалоз вследствие раздражения дыхательного центра может возникать в начале течения интоксикации. Метаболический ацидоз с увеличением анионной щели обычно развивается позднее.

Напроксен , НПВП, производное пропионовой кислоты, доступен без рецепта в виде кислоты или натриевой соли. Он доступен в виде таблеток или желатиновых капсул (200–550 мг) или в виде суспензии (125 мг/5 мл). Структурно и фармакологически напроксен подобен карпрофену и ибупрофену. У людей и собак он используется из-за его противовоспалительных, обезболивающих и жаропонижающих свойств.

Всасывание напроксена при пероральном приеме у собак происходит быстро, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–3 часа. Сообщаемый период полувыведения у собак составляет 34–72 часа.Напроксен в высокой степени связывается с белками (>99%). У собак напроксен в основном выводится с желчью, тогда как у других видов основной путь выведения – через почки. Длительный период полувыведения напроксена у собак, по-видимому, обусловлен его обширной кишечно-печеночной рециркуляцией.

Сообщалось о нескольких случаях токсикоза напроксена у собак. Дозы 5,6–11,1 мг/кг перорально в течение 3–7 дней вызывали мелену, частую рвоту, боль в животе, перфоративную язву двенадцатиперстной кишки, слабость, спотыкание, бледность слизистых оболочек, регенеративную анемию, нейтрофилию со сдвигом влево, повышение мочевины мочевины и креатинина и снижение общего белка.Сообщалось об острой токсичности при однократном пероральном приеме в дозе 35 мг/кг. Кошки могут быть более чувствительны к токсичности напроксена, чем собаки, из-за их ограниченной способности конъюгировать глюкуронил.

Лечение НПВП-токсикоза состоит из ранней деконтаминации, защиты желудочно-кишечного тракта и почек и поддерживающей терапии. При недавнем воздействии следует вызвать рвоту с последующим приемом активированного угля со слабительным. Активированный уголь можно повторить через 6–8 ч, чтобы предотвратить реабсорбцию НПВП из энтерогепатической рециркуляции.Использование антагонистов H 2 -рецепторов (ранитидин, фамотидин, циметидин) не может предотвратить язвы ЖКТ, но может быть полезным при их лечении. Омепразол, ингибитор протонной помпы, используемый для ингибирования секреции желудочного сока, можно использовать вместо блокатора H 2 в дозе 0,5–1 мг/кг/день перорально у собак. Сукральфат (собаки: 0,5–1 г, перорально, два раза в день; кошки: 0,25–0,5 таблетки, перорально, два раза в день) реагирует с соляной кислотой в желудке и образует пастообразный комплекс, который связывается с белками в язвах и язвах. защищает их от дальнейшего повреждения.Поскольку для сукральфата требуется кислая среда, его следует вводить за ≥30 мин до введения антагонистов H 2 .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.